科学家利用铜破解吲哚最顽固键合，开启新药研发大门

基于其特性，吲哚已成为合成多种药物的关键骨架。自2015年以来，美国食品药品监督管理局已批准14种吲哚类药物用于治疗偏头痛、感染和高血压等疾病。化学家们开发了多种策略将不同化学基团连接到吲哚上：部分方法直接将新基团引入环结构，另一些则通过中间体进行暂时性结构修饰。然而，由于反应活性较低，修饰吲哚环上特定位点（如C5碳原子）仍具挑战性。

近期研究中，日本千叶大学的研究团队报道了一种使用相对廉价的铜基催化剂，将烷基选择性连接到吲哚C5位的方法，该方法的产物收率高达91%。此技术为吲哚修饰提供了更经济、可规模化的途径，在药物研发领域具有重要价值。

该研究由千叶大学研究生院药学研究院原田慎吾副教授领导，成员包括药师本智大先生、药学硕士柳川麻衣女士以及根本哲宏教授，成果在线发表于《Chemical Science》期刊。

"我们在铜催化下开发了直接、区域选择性的吲哚C5-H官能化反应。所得化合物含有天然吲哚生物碱和药物分子中常见的结构特征，凸显了该方法在制备生物活性重要化合物方面的实用性。"原田博士解释道。

该反应利用高活性碳物种卡宾构建新的碳-碳键。在早期研究中，团队通过3位引入不饱和烯酮基团引导，使用铑基卡宾在吲哚C4位连接基团。本研究采用相似策略，但通过改变反应条件将目标位点调整为C5。

研究人员以含烯酮基团的N-苄基吲哚为模型化合物，α-重氮丙二酸二甲酯为卡宾源，测试了铑/铜/银盐不同组合的催化效果。初始阶段C5官能化产物收率仅18%；当使用铜银复合盐（Cu(OAc)₂·H₂O与AgSbF₆）时收率升至62%；经溶剂体积调整与浓度优化后，收率提升至77%。

该反应展现高度普适性：当3位烯酮基团替换为苯甲酰基时，收率达91%；含甲氧基苄基、烯丙基及苯基等取代基的吲哚也成功反应，为合成结构多样性分子开辟了新途径。

通过量子化学计算，团队揭示了反应机理：卡宾并非直接攻击C5位，而是先在C4位成键形成紧张的三元环中间体，随后经重排将新键转移至C5位。铜催化剂通过稳定中间体并降低重排能垒，在该路径中发挥关键作用。

此项铜催化策略为吲哚C5位修饰提供了可靠且经济的解决方案，所得化合物与生物活性吲哚制剂高度相似。原田博士强调其药物研发潜力："该方法虽不会立即引发重大变革，但将稳步推动药物发现进程，产生微小而有益的长远影响。"

团队正持续探索其他金属卡宾反应，致力于开发更具选择性与效率的吲哚分子构建策略，以期未来为特定疾病治疗提供新方案。