科学家们发现子宫如何知晓在分娩时何时进行推挤

斯克里普斯研究所的一项新研究发表在《科学》杂志上，揭示了子宫如何在分子层面检测并响应这些物理力。这些发现阐明了为何分娩有时会减缓或过早开始，并可能指导未来改进妊娠和分娩并发症的治疗方法。

压力和拉伸作为生物信号

"随着胎儿生长，子宫急剧扩张，这些物理力在分娩期间达到顶峰，"资深作者、霍华德·休斯医学研究所研究员、斯克里普斯研究所神经生物学总统捐赠讲席教授 Ardem Patapoutian 说。"我们的研究表明，身体依靠特殊的压力传感器来解读这些信号，并将其转化为协调的肌肉活动。"

Patapoutian 因识别出允许生物体检测触觉和压力的细胞传感器而分享了2021年诺贝尔生理学或医学奖。这些传感器是由被称为 PIEZO1 和 PIEZO2 的蛋白质构成的离子通道，它们使细胞能够对机械力作出反应。

分娩中扮演不同角色的两个传感器

在这项新研究中，研究人员发现 PIEZO1 和 PIEZO2 在分娩过程中执行独立但互补的任务。PIEZO1 主要在于宫平滑肌内运作，在宫缩增强时检测压力升高。相反，PIEZO2 位于宫颈和阴道的感觉得经中。当婴儿拉伸这些组织时，它被激活，触发神经反射，从而增强子宫收缩。

这些传感器共同将拉伸和压力转化为电信号和化学信号，帮助同步宫缩。如果一条通路被破坏，另一条可以部分补偿，帮助分娩继续。

当力传感器被移除时会发生什么

为了测试这些传感器的重要性，研究团队使用了小鼠模型，选择性地从子宫肌肉或周围感觉得经中移除 PIEZO1 和 PIEZO2。微小的压力传感器测量了自然分娩过程中的宫缩强度和时间。

缺乏两种 PIEZO 蛋白的小鼠显示出较弱的子宫压力和延迟的分娩，表明基于肌肉的传感和基于神经的传感通常协同工作。当两个系统都缺失时，分娩受到显著损害。

为强烈宫缩构建子宫线路

进一步的研究揭示，PIEZO 活性有助于调节连接蛋白 43 的水平，这是一种形成间隙连接的蛋白质。这些微观通道连接相邻的平滑肌细胞，使它们能够一起收缩而不是独立收缩。当 PIEZO 信号传导减弱时，连接蛋白 43 水平下降，宫缩变得不那么协调。

"连接蛋白 43 是让所有肌肉细胞共同作用的线路，"第一作者、Patapoutian 实验室的博士后研究员张云霄说。"当这种连接减弱时，宫缩就会失去力量。"

来自人体组织的证据

人类子宫组织样本显示出与小鼠相似的 PIEZO1 和 PIEZO2 表达模式。这表明一个类似的力感应系统很可能在人体中运作。这些发现可能有助于解释以微弱或不规则宫缩为特征、导致分娩延长的问题。

结果也与临床观察相符，即完全阻断感觉得经会延长分娩时间。

"在临床实践中，硬膜外麻醉是经过仔细控制剂量给予的，因为完全阻断感觉得经会使分娩时间大大延长，"张指出。"我们的数据反映了这一现象；当我们移除了感觉性 PIEZO2 通路后，宫缩减弱，这表明某些神经反馈促进了分娩。"

对分娩护理的潜在意义

这项研究为管理分娩和疼痛打开了通向更有针对性方法的大门。如果研究人员能够开发出调整 PIEZO 活性的安全方法，就可能根据需要减缓或加强宫缩。对于有早产风险的人群，如果开发出 PIEZO1 阻滞剂，它可能与目前通过限制钙进入细胞来放松子宫肌肉的药物一起使用。另一方面，激活 PIEZO 通道可能有助于恢复停滞分娩的宫缩。

尽管这些应用还很遥远，但其背后的生物学机制正变得越来越清晰。

激素和力如何协同工作

研究团队现在正在研究机械感应如何在妊娠期间与激素控制相互作用。早期的研究表明，保持子宫松弛的激素孕酮，即使在 PIEZO 通道活跃时也能抑制连接蛋白 43 的表达。这有助于防止宫缩过早开始。随着孕酮水平在妊娠末期下降，PIEZO 驱动的钙信号可能有助于启动分娩。

"PIEZO 通道和激素信号是同一系统的两个方面，"张指出。"激素搭建了舞台，而力传感器则帮助决定子宫何时以及以多强的力度收缩。"

描绘分娩的神经通路图谱

未来的研究将重点关注涉及分娩的感觉神经网络，因为并非子宫周围的所有神经都含有 PIEZO2。有些可能响应不同的信号并作为备用系统。区分促进宫缩的神经和传递疼痛的神经，最终可能催生更精确的、不减缓分娩的疼痛缓解方法。

目前，这些发现强调了身体感知物理力的能力超出了触觉和平衡觉。它也在生物学最关键的过程之一中发挥着核心作用。

"分娩是一个协调和时机就是一切的过程，"Patapoutian 说。"我们现在开始理解子宫如何既作为肌肉又作为节拍器，以确保分娩遵循身体自身的节奏。"

除了 Patapoutian 和张云霄，这项名为"PIEZO channels link mechanical forces to uterine contractions in parturition"的研究作者还包括：斯克里普斯研究所的 Sejal A. Kini, Sassan A. Mishkanian, Oleg Yarishkin, Renhao Luo, Saba Heydari Seradj, Verina H. Leung, Yu Wang, M. Rocío Servín-Vences, William T. Keenan, Utku Sonmez, Manuel Sanchez-Alavez, Yuejia Liu, Xin Jin, Li Ye 和 Michael Petrascheck；加州大学圣地亚哥分校的 Darren J. Lipomi；以及华盛顿大学医学院的 Antonina I. Frolova 和 Sarah K. England。

这项工作得到了以下机构的支持：Abide-Vividion 基金会；Baxter 基金会；BRAIN 计划；陈-扎克伯格计划；Dana 基金会；Dorris 学者奖；George E. Hewitt 医学研究基金会博士后奖学金；霍华德·休斯医学研究所研究员；Damon Runyon 癌症研究基金会默克研究员 (DRG-2405-20)；美国国立卫生研究院 (NIH 院长新创新者奖 DP2DK128800，以及资助 R35 NS105067, R01 AT012051 和 R01 AG067331)；美国国家科学基金会 (资助 CMMI-2135428)；华盛顿大学生殖标本处理和储存库 (ReProBank)；以及 Whitehall 基金会。