数十年来，科学家曾认为受精卵的DNA起始于无定形团块，只有在胚胎启动基因后才进行自我组织。但新研究揭示，在被称为"合子基因组激活"这一关键激活步骤之前，基因组早已以三维结构精心排列。研究人员运用名为Pico-C的强大新方法，以前所未有的细节捕捉到这种隐藏的DNA架构，表明早期就已构建出复杂的支架，用以调控后续哪些基因会被激活。
发表在《自然·遗传学》上的新研究挑战了长期以来的假设。胡安马·瓦克里萨斯教授及其同事报告称，基因组在最早阶段已经展现出意想不到的组织水平。该团队开发了一种名为Pico-C的新技术，使科学家能够极其详细地检查基因组的3D结构。通过这种方法，他们发现在基因组完全激活之前——一个称为合子基因组激活的里程碑——一个精细的DNA三维支架就已经在形成。
这种早期的折叠模式不仅仅是结构上的奇观。DNA在空间中的排列方式决定了发育过程中哪些基因可以被开启。这种控制对于正常的细胞功能至关重要，并有助于预防发育异常和疾病。
“我们过去认为基因组苏醒之前的时期是一片混乱，”该研究的主要作者诺拉·马齐亚克解释道。“但通过前所未有的近距离观察，我们可以看到，它实际上是一个高度有序的施工现场。基因组的支架在‘开启’开关完全打开之前很久，就已经以精确、模块化的方式搭建起来了。”
Pico-C技术绘制果蝇DNA折叠图谱
这一发现是利用果蝇（Drosophila）实现的，果蝇是遗传学研究中广泛使用的模式生物。在受精后的最初几小时内，果蝇胚胎快速分裂其细胞核，在短时间内产生数千个细胞。这种快速的发育速度使其成为研究基因组如何组织和调控的理想系统。
利用他们高灵敏度的Pico-C方法，研究人员绘制了果蝇基因组在这些早期阶段的3D排列。他们发现DNA根据模块化模式进行环化和折叠，使得不同的调控信号能够影响基因组的特定区域。这种复杂的结构确保遗传信息在需要时准备就绪并定位以便激活。
除了提供DNA结构的详细视图外，Pico-C只需要非常小的样本——比标准技术少约十倍的材料。这种效率使得更精确地研究DNA折叠如何塑造基因调控以及这种结构的破坏可能导致疾病成为可能。
当基因组结构在人类细胞中崩溃时
尽管这种结构“蓝图”最初是在果蝇中发现的，但其意义延伸到人类生物学。在瑞士苏黎世联邦理工学院乌尔里克·库塔伊教授及其合作者领导的一项发表在《自然·细胞生物学》上的配套研究中，研究人员将同样的高分辨率绘图策略应用于人类细胞。
他们研究了当稳定基因组三维结构的分子“锚”被移除时会发生什么。结果令人震惊。当这个结构框架崩溃时，人类细胞会将这种崩溃解释为好像受到病毒攻击。这种误解会激活细胞的先天免疫系统，产生虚假警报，可能导致炎症和疾病。
“这两项研究讲述了一个完整的故事，”胡安马说。“第一个向我们展示了在生命开始时，基因组的3D结构是如何精心构建的。第二个则向我们展示了如果这种结构被允许崩溃，对人类健康造成的灾难性后果。”
这项研究由医学研究理事会和医学科学院通过AMS教授奖资助。