研究人员发现，mRNA癌症疫苗能够招募一种意想不到的免疫细胞，从而引发强大的抗肿瘤反应，这推翻了关于此类疫苗作用机制的长期假设。这一发现有望促成更有效的癌症疫苗，并帮助科学家量身定制治疗方案，以改善患者的预后。
圣路易斯华盛顿大学医学院的一项新研究揭示了这些癌症疫苗工作机制的一个意想不到的特征。在小鼠实验中，科学家发现，即使长期被认为必不可少的一种免疫细胞缺失，mRNA癌症疫苗仍然非常有效。取而代之的是，另一种密切相关的免疫细胞介入，引发了针对肿瘤的强烈攻击。
这些发现发表在《自然》杂志上，为免疫系统如何响应mRNA疫苗提供了新的见解，并可能帮助研究人员在未来设计更有效的癌症疫苗。
“人们对将COVID-19大流行期间使用的mRNA疫苗方法应用于诱导抗肿瘤免疫这一问题抱有极大兴趣，”资深作者、华盛顿大学医学院病理学与免疫学尤金·奥皮百年教授、医学博士兼哲学博士Kenneth M. Murphy说，“通过剖析哪些免疫细胞参与其中以及它们如何协调反应，我们为疫苗开发者在实现优化这些疫苗以对抗肿瘤蛋白的目标时提供了一些额外的机制见解以供参考。”
Murphy也是设在巴恩斯-犹太医院和华盛顿大学医学院的赛特曼癌症中心的研究成员。
mRNA癌症疫苗如何激活免疫系统
mRNA疫苗传递被称为信使RNA的遗传指令，指示免疫细胞产生小片段蛋白质。这些蛋白片段训练免疫系统识别并攻击携带相同蛋白质的细胞。对于癌症疫苗，选择这些蛋白质是因为它们是肿瘤特有的，这使得免疫细胞能够识别并摧毁癌细胞，同时基本不影响健康组织。
一群被称为树突状细胞的免疫细胞在此过程中发挥核心作用，它们根据mRNA指令产生蛋白片段。另一种被称为T细胞的免疫细胞随后寻找并摧毁携带这些蛋白质的细胞。
多年来，研究人员认为一种名为cDC1的树突状细胞亚型是这种反应的主要驱动者。虽然cDC1因能使T细胞准备好攻击病毒感染细胞而闻名，但科学家并不完全清楚在针对病毒或癌症的mRNA疫苗接种后是否会发生同样的过程。
为了进行调查，Murphy与共同通讯作者、华盛顿大学医学院外科玛丽·卡尔弗教授、医学博士William E. Gillanders合作。研究团队使用缺乏cDC1细胞或相关亚型cDC2的小鼠模型，探索了在mRNA癌症疫苗接种后每种细胞群如何促进免疫反应。
Gillanders是一位医师科学家和肿瘤外科医生，他还开发了一种针对三阴性乳腺癌的研究性疫苗，并在赛特曼癌症中心治疗患者。
意想不到的免疫细胞介入
实验揭示了一个意想不到的结果。即使缺乏cDC1细胞，接种了mRNA癌症疫苗的小鼠仍然产生了强烈的T细胞反应。
这些小鼠还能够消除肉瘤，这是一种发生在脂肪、肌肉、神经、血管、骨骼和软骨等结缔组织中的癌症。因为尽管缺乏cDC1细胞，肿瘤仍被成功清除，研究人员得出结论，另一种免疫细胞类型一定在帮助激活抗癌反应。
他们的调查指向了cDC2细胞。
研究表明，cDC2细胞也能激活T细胞并帮助防止肿瘤生长。有趣的是，由cDC1和cDC2激活的T细胞各自显示出略有不同的分子“指纹”，这表明它们可能发挥互补作用。这些差异可能为研究人员改进未来的癌症疫苗提供新的机会。
研究小组还发现，缺乏cDC2细胞的接种小鼠，以及两种树突状细胞亚型都完整的小鼠，都成功产生了免疫反应并排斥了肿瘤生长。总之，这些发现表明mRNA癌症疫苗依赖cDC1和cDC2细胞来产生有效的抗肿瘤免疫。
一种新发现的疫苗机制
进一步的实验表明，cDC2细胞似乎通过一个间接过程激活T细胞。它们自己不产生疫苗蛋白，而是依赖其他细胞读取mRNA指令，合成蛋白质，将其分解成更小的片段，并将这些片段展示在表面。
这些细胞随后通过一种被称为“交叉穿戴”（cross dressing）的已知过程，将携带蛋白片段的膜复合物转移给cDC2细胞。然后，cDC2细胞可以将肿瘤蛋白呈递给T细胞，帮助启动免疫攻击。
“这项工作揭示了mRNA疫苗调动免疫系统的一种新方式——通过cDC1和cDC2——这有助于解释它们的效力，并为研究人员提供了具体的靶点，以使未来的mRNA癌症疫苗更有效，”Gillanders说，“它可以改进疫苗配方和剂量，潜在地解释为什么一些患者对疫苗的反应比其他人更好，并指导使疫苗更有效的策略。”