加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员现已发现一条此前未知的生物学通路，该通路有助于解释为什么高胆固醇饮食会逐渐削弱人体从血液中清除有害的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇的能力。更令人振奋的是，他们还发现了一种已在人体中完成安全性测试的实验性药物，该药物有可能干扰这一过程。
这项发表于《自然》（Nature）杂志的研究成果，可能为治疗高胆固醇开辟一条新途径。
"我们早就知道高胆固醇饮食会降低肝脏从血液中清除胆固醇的能力，但我们并不完全理解其中的原因，"资深作者、加州大学圣地亚哥分校医学院医学教授兼加州大学圣地亚哥分校/加州大学洛杉矶分校糖尿病研究中心主任Alan Saltiel博士说。"这一新发现解释了这个谜题中的一个关键部分。"
肝脏如何清除坏胆固醇
肝脏在控制胆固醇水平方面发挥着核心作用。它将胆固醇从血液中清除，以便对其进行加工、分解，并供身体其他部位利用。
为完成这一任务，肝细胞依赖于一种叫做LDL受体的结构。这些受体位于细胞表面，其作用类似于对接站，捕捉血液中循环的LDL胆固醇并将其运入细胞内进行处理。
可用受体的数量至关重要。当肝细胞拥有更多的LDL受体时，它们就能从血液循环中清除更多的胆固醇。这也是包括他汀类药物和PCSK9抑制剂在内的广泛使用的降胆固醇药物有效的原因之一。这些药物有助于维持或增加可用于清除LDL胆固醇的受体数量。
科学家发现一条隐藏的胆固醇通路
通过涉及小鼠和人体细胞的实验，研究人员发现了一个此前未被认识到的过程，该过程会干扰肝脏清除胆固醇的能力。随着时间推移，这一机制会减少LDL受体的数量，使身体更难控制血液中的胆固醇水平。
这一过程始于一种名为Ral的蛋白质，Saltiel此前曾在脂肪细胞中对它进行研究。研究团队发现，摄入大量膳食胆固醇会激活Ral，引发一系列导致LDL受体丢失的事件。随着Ral活性增强，可用于从血液中清除有害胆固醇的受体越来越少。
研究人员随后确定了该机制的另一个关键部分：一种叫做组织蛋白酶A（cathepsin A，CTSA）的酶。这种酶有助于推动导致LDL受体耗损的过程。
当科学家使用一种小分子抑制剂阻断CTSA时，结果十分显著。LDL受体变得更加稳定，小鼠体内循环的LDL胆固醇水平大幅下降。
这一发现尤为重要，因为新发现的通路与现有降胆固醇药物所靶向的通路不同。这一区别使得为对现有药物反应不佳的患者开发治疗方法成为可能。
"对新的降胆固醇疗法仍有切实的需求，因为有些人即使使用现有的药物也无法达到安全水平，"Saltiel说。"我们发现的这条新通路与现有任何药物靶向的通路完全不同，因此它为我们填补这一空白提供了新的机会。"
一种此前已测试过的药物或可加速治疗进程
发现一个新的生物学靶点通常只是漫长药物研发过程的开始。研究人员往往需要多年的额外工作才能确定一种合适的化合物，并确定其能否安全用于人体。
然而，就这项研究而言，科学家们可能已经有了一个有希望的候选药物。
一种旨在抑制CTSA的药物此前已被开发为心力衰竭的潜在治疗药物。尽管该项目最终因战略原因而终止，但该实验性药物已经完成了1期临床试验，并成功进行了人体安全性评估。
这些早期工作可能提供一项重要优势。研究人员认为，现有的CTSA抑制剂无需从头开始药物研发，可能已具备进入2期临床试验的条件，以研究其对高胆固醇的疗效。
这些发现仍处于早期阶段，该药物尚未被证明能在人体内降低胆固醇。尽管如此，其先前的临床试验经历可以缩短确定这一新治疗策略是否对患者有效的过程。
"幸运的是，已经有一种现成的实验性药物，并且已被证明对人体是安全的，"Saltiel说。"我们希望通过开展临床试验来测试其有效性——这有可能比预期更快地为患者带来一种新的治疗选择。"
该研究的共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的Xue Feng、Shuo Zhang、Yuqi Wang、Twisha Kurlagunda、Allyssa Sit、Sadatsugu Sakane、Se Yong Park、Churaibhon Wisessaowapak、Kaylee Nguyen、Jamie Yan、Himani Pothulu、Catherine Dinh、Felicia Chu、Yuyao Ren、Bichen Zhang、Patrick Secrest、Chao-Wei Hung、Preethi Veeragandham、Yuliya Skorobogatko、Tatiana Kisseleva和Amit R. Majithia；加州大学旧金山分校的Priya Jaishankar、Pusu Yang和Adam Renslo；圣安东尼奥德克萨斯大学健康科学中心的Linmeng Han和Peng Zhao；以及犹他大学的Philip L.S.M. Gordts。
该研究获得了美国国立卫生研究院（资助编号P30DK063491、R01DK117551、R01DK128796和R01DK135289）以及美国糖尿病协会博士后奖学金（1-25-PDF-76）的部分资助。