中佛罗里达大学（UCF）的科学家发现，与阿尔茨海默病相关的基因突变可以在没有大脑或脊髓参与的情况下，干扰控制肌肉运动的神经。这一发现可能有助于解释为什么一些阿尔茨海默病患者在明显的记忆问题出现之前很久，就会出现行走、平衡或协调方面的变化。
这一发现提出了这样一种可能性：运动困难可能是该疾病更早的预警信号，而仅针对大脑的治疗可能会忽视身体其他部位的重要问题。
这项研究由UCF纳米科学技术中心的教授James Hickman和研究教授郭秀芳（Xiufang "Nadine" Guo）领导，与医疗技术公司Hesperos的科学家合作完成。该研究由美国国立卫生研究院国家老龄化研究所资助，使用由人类细胞构建的实验室系统来研究遗传性阿尔茨海默病突变如何影响运动。研究结果发表在《阿尔茨海默病与痴呆：阿尔茨海默病协会杂志》（Alzheimer's & Dementia: The Journal of the Alzheimer's Association）上。
“运动缺陷可能是（阿尔茨海默病的）更早迹象，”郭说。“如果我们能够检测到这些变化并更早进行干预，可能有助于延缓中枢神经系统症状的出现。”
为什么阿尔茨海默病症状可能出现在记忆丧失之前
阿尔茨海默病通常与进行性记忆丧失、意识混乱和认知能力下降相关。然而，医生也观察到，一些患者会在明显的认知困难出现之前数年，就出现身体症状，包括平衡、协调和步态（行走方式）方面的变化。
这些观察引出了一个重要问题：这类运动问题仅仅是大脑损伤的结果，还是阿尔茨海默病也可能直接干扰身体其他部位的神经？
为了研究这一问题，UCF团队聚焦于家族性阿尔茨海默病，这是一种罕见的遗传性疾病形式，通常比更常见的形式在生命早期发病（40至65岁）。
他们的实验表明，携带家族性阿尔茨海默病相关突变的运动神经元可以破坏负责控制肌肉的连接，即使实验系统中完全没有大脑和脊髓。
运动神经元是将信号传递给肌肉的专门神经细胞，告诉肌肉何时收缩并产生运动。新发现表明，阿尔茨海默病突变可以直接干扰这一过程，而不仅仅通过对大脑的损害来影响运动。
“这是首次证明周围神经系统的缺陷可以直接由这些突变引起，”Hickman说。“这意味着靶向大脑的药物可能无法修复身体其他部位的问题。”
周围神经系统包括位于大脑和脊髓之外的神经。这些神经在中枢神经系统与身体其余部分之间传递信号，帮助控制运动、感觉和其他重要功能。
郭还指出，保护运动能力可能对身体健康之外的方面也有益处。规律的体育活动与更好的认知健康相关，因此保护运动功能也可能有助于支持大脑健康。
微型人类细胞系统如何揭示这一发现
为了研究阿尔茨海默病突变与肌肉运动之间的关系，科学家们使用了一种被称为“人体芯片”技术的创新实验室平台。
这些微型系统由Hickman联合创办的Hesperos公司开发和制造，将不同类型的人类细胞在受控条件下组合在一起。它们使研究人员能够重建特定的生物功能，并观察疾病如何干扰这些功能。
与检查分离细胞的常规实验室实验不同，这些系统可以重现不同组织之间的重要相互作用。它们还提供了动物模型的替代方案，而动物模型并不总能准确反映人类疾病的表现。
在这项研究中，团队创建了一个神经肌肉接头的微型模型，即运动神经元与肌肉细胞通信的连接处。
该模型被有意设计成不含大脑或脊髓。这是实验的关键部分，因为它使研究人员能够研究阿尔茨海默病相关变化是否可以独立于中枢神经系统引起运动问题。
科学家们将健康肌肉细胞与来自携带家族性阿尔茨海默病相关基因突变的干细胞的运动神经元结合在一起。干细胞是可以发育为专门类型细胞的细胞，这使它们成为在实验室研究人类疾病的有价值工具。
然后，研究人员检查了这些改变的神经细胞与原本健康的肌肉组织的通信效果。
结果表明，与阿尔茨海默病相关的突变可以干扰正常的神经-肌肉功能。这表明至少一些与该疾病相关的运动困难可能直接源于周围神经系统，而不是完全由大脑退化引起的。
为什么受损的神经连接会影响行走和平衡
每一个自主运动都依赖于神经系统与肌肉之间的成功通信。
在神经肌肉接头处，沿运动神经元传递的电信号触发化学通信，引起肌肉收缩。这一过程使日常活动成为可能，从行走和保持姿势到举物和执行精细动作。
当这种连接受损时，肌肉对神经信号的反应可能会减弱。根据问题的严重程度和位置，这可能导致无力、协调性下降以及难以维持体力活动。
为了评估这些影响，研究团队测量了神经信号产生肌肉收缩的一致性，以及肌肉在疲劳之前能够持续收缩的时间。
这些测量提供了神经和肌肉细胞协同工作效果的直接评估。它们还类似于医生在检查运动障碍患者时使用的功能测试的某些方面。
“如果运动回路不工作，你就无法运动，”Hickman说。“当医生敲击你的膝盖检查反射时，他们测试的正是这种连接。”
通过在一个不含大脑或脊髓的系统中证明神经-肌肉通信受损，该研究提供了证据表明，与家族性阿尔茨海默病相关的突变可以在中枢神经系统之外产生影响。
然而，这些实验并不能确定这些变化必然在患者记忆丧失之前发生。还需要进一步研究来确定实验室发现在多大程度上反映了阿尔茨海默病在人体中的进展，特别是在更常见形式的患者中。
这一发现能否带来更早的阿尔茨海默病检测？
这些发现为阿尔茨海默病研究提出了一个潜在的重要新方向：在研究该疾病时超越记忆和其他认知症状。
如果未来的研究证实某些患者的运动功能变化可以早期检测到，那么行走、协调或神经-肌肉活动测试最终可能有助于在更明显的神经症状出现之前识别疾病相关的变化。
这些结果也引发了对治疗的质疑。许多阿尔茨海默病疗法旨在解决大脑中发生的过程，但靶向中枢神经系统的药物未必能纠正影响周围神经和肌肉的异常。
理解这些独立的影响可以帮助研究人员探索在保护认知健康的同时保护身体功能的治疗方法。
人体芯片技术可能改变疾病研究
除了对阿尔茨海默病的意义之外，研究人员还看到使用人体芯片系统研究其他疾病和评估可能疗法的巨大潜力。
由于这些平台包含人类细胞并重现可测量的生物活动，它们可以帮助科学家在比某些传统实验模型更接近人类生理的条件下观察疾病相关变化。
这种方法在药物开发中可能特别有用，因为研究人员不仅需要了解潜在治疗方法如何影响单个细胞，还需要了解它如何影响不同组织之间的相互作用。
此类系统还可以发现动物实验中可能难以检测到的生物效应，潜在地帮助研究人员识别有前景的疗法，并在开发早期认识到局限性。
对Hickman来说，这一进展代表了三十年来致力于通过更真实的实验室模型理解疾病的工作的巅峰。
“这些系统让我们能够以更接近人体实际发生的方式研究疾病，而这正是我们开发更好治疗方法所需要的，”他说。