这项由日本理化学研究所开拓研究本部（PRI）的田中克典（Katsunori Tanaka）主导的研究已发表在《自然·通讯》（Nature Communications）上。在实验室实验中，该团队证明了一种特殊设计的化合物能够在癌细胞内触发药物生成，而不会在健康细胞中产生同样的毒性物质。尽管该技术仍处于早期阶段，但它最终可能提供一种在攻击肿瘤的同时减少传统癌症治疗相关有害副作用的方法。
让癌细胞自身的毒气反过来对付它
癌症治疗面临的最大挑战之一是在不损伤健康组织的情况下摧毁恶性细胞。传统化疗可能引起严重的副作用，因为其毒性作用并不总是局限于肿瘤。田中和其他研究人员正在研究更有选择性的策略，以使癌症治疗更加安全。
他们的长期目标是用相对无害的化合物取代毒性药物的直接递送，这些化合物仅在进入癌细胞后才被激活。这些化合物将利用肿瘤内已有的物质，在需要的确切部位生成治疗药物。
一氧化碳为这一方法提供了一个引人注目的机会。虽然一氧化碳最为人熟知的是汽油发动机等来源产生的有毒气体，但许多类型的癌细胞也会自然产生一氧化碳。由于肿瘤可以产生异常高含量的一氧化碳，只要能够检测到它，它就可能作为识别癌细胞的有用生物标志物。
理化学研究所生物功能合成化学实验室的科学家们研究了能否利用这一差异。他们的策略是将金属催化剂递送到细胞内，并利用癌细胞中过量的一氧化碳驱动生成有毒化合物的化学反应。原则上，该反应主要发生在一氧化碳充足 癌细胞中，从而避免影响正常细胞。
保护癌细胞内的催化剂
为了使该系统发挥作用，研究人员转向了一类称为钯环（palladacycles）的化合物。这些含金属化合物可以与一氧化碳反应，生成一种称为菲啶酮（phenanthridinone）的有机分子。某些菲啶酮衍生物对细胞具有毒性，并且已被用于抗癌药物中。
然而，存在一个重大障碍。当钯环被直接引入细胞时，谷胱甘肽等物质会迅速使其中心的钯催化剂失活。没有活性的催化剂，该反应就无法生成所需的药物。
田中的团队基于其此前使用金属催化剂在活体系统中进行化学反应的研究解决了这一问题。研究人员将钯环封装在白蛋白（一种血液中常见的蛋白质）中。这种保护性蛋白质载体使复合物能够在血液中循环，同时保护钯催化剂免受那些在进入细胞后会使其失活的物质的影响。
实验室测试揭示选择性药物生成
科学家们通过一系列实验评估了他们的系统。他们首先测试了不同的钯环，以确定哪一种能够生成最大量的菲啶酮。
接下来，他们让体外培养的人类肝癌、宫颈癌、乳腺癌和肺癌细胞接触白蛋白与钯环复合物48小时。他们还在一种非癌细胞系上测试了该化合物，以确定相同的化学反应是否会在健康细胞中发生。
48小时后，研究人员在癌细胞系JianCe测到了菲啶酮，但在正常细胞中未检测到。这些结果表明，白蛋白载体成功保护了催化剂免受谷胱甘肽的影响，并且在测试条件下，化学反应选择性地发生在癌细胞中。
随后，该团队对该系统进行了改进，使新生成的化合物能够从载体上分离并在整个细胞内自由移动。进一步的改造使该反应能够生成一种毒性特别强且已用于抗癌药物的菲啶酮衍生物。
当研究人员将这种改进后的系统引入培养的肝癌细胞时，他们观察到抗癌化合物在细胞内形成。随后细胞表现出由该毒性药物引起的损伤迹象，这证明该方法能够直接在其预期靶标内生成抗癌物质。
为什么实验药物没有在血液中生成
一个重要的安全隐患涉及血液中已存在的一氧化碳。如果该气体在化合物到达癌细胞之前就触发了化学反应，生成的药物可能会损伤血细胞而非预期靶标。
幸运的是，实验室测试表明，血液中并未生成毒性药物。研究人员认为，这是因为血液中的一氧化碳大部分附着在血红蛋白（负责运输氧气的蛋白质）上。在这种结合状态下，该气体似乎无法参与制造药物所需的反应。
这一发现表明，该系统可能能够在血液中循环而不会过早生成有害物质，但仍需要进一步研究来确定其在活体生物中的安全性。
“这项工作代表了治疗性体内合成化学的一项重要进展，”田中说，“在我们的治疗策略中，体内天然存在或生成的分子——包括与疾病相关的代谢物——被用作内源性化学原料，直接在病灶部位合成治疗分子。”
研究人员现在计划超越培养细胞阶段，在动物模型中测试该方法。如果未来的实验取得成功，该技术可能有助于建立一类新的癌症治疗方法，即利用肿瘤的化学特性直接在病灶部位生成药物，从而有可能限制对健康组织的损伤。