纳米载体研究证明通过控制内体逃逸释放肿瘤特异性药物

基于蛋白质的药物必须以防止其立即降解的方式运输到细胞中。一种新的方法旨在确保它们仅在某些细胞中保持完整，如癌症细胞。在《Angewandte Chemie International Edition》杂志上发表的一项研究中，一个日本研究团队介绍了一种纳米载体，它可以在货物被摧毁之前从内体中“逃逸”。这种逃逸能力仅在某些肿瘤细胞的内体内触发

纳米载体通过内吞作用进入细胞：当纳米载体降落在细胞表面时，细胞膜折叠并将其包裹在一个称为内体的气泡中，然后漂移到细胞内部。在其晚期，内溶酶体与含有酶的溶酶体融合，形成内溶酶体。在这种结构中，酶分解体内的物质和外来物质

基于蛋白质的药物只有在被分解之前“逃离”内溶酶体才能变得有活性。这被称为“内体逃逸”。一些纳米载体可以打开内/溶酶体膜，从而具有内体逃逸能力

在Kazunori Kataoka和Horacio Cabral的领导下，该团队旨在通过生产纳米载体进一步实现这一目标，只有当它们进入非常特定的细胞（如肿瘤细胞）时，才会触发内体逃逸。这将保护健康的细胞。研究人员利用了这样一个事实，即不同类型的细胞具有非常不同的内溶酶体酶活性。例如，蛋白酶组织蛋白酶B（CTSB）的活性在癌症细胞中特别高

东京大学和川崎工业振兴研究所的团队使用特殊的荧光探针分子，初步研究了CTSB活性和内体中的蛋白质降解。他们确定，在具有高酸性内体的癌症细胞中，在蛋白质降解增加之前，CTSB活性在其早期阶段已经非常高。研究人员利用这一时间窗口，在癌症细胞中使用纳米载体，其内体逃逸能力由CTSB触发

该团队构建了具有二氨基乙烷基团的聚（乙二醇）基纳米载体，能够“撕裂”内/溶酶体膜。然后，他们使用接头连接抗体，作为蛋白质药物的模型。纳米载体屏蔽了“撕裂工具”，使其最初处于非活动状态

连接体被设计为被内溶酶体中的CTSB分裂。这将货物与载体分离，启动撕裂工具。它们打开内/溶酶体膜，将完整的抗体释放到细胞内部，但仅在内体CTSB活性升高的肿瘤细胞中

这种方法可以代表一种新的策略，通过具有受控内体逃逸的刺激响应性纳米载体来实现药物的细胞特异性释放