信使核糖核酸必须被包裹在脂质外壳中才能用作疫苗吗？

纳米医学创新中心内田实验室已经证明，在没有纳米颗粒保护的情况下，单独皮内给予mRNA（裸mRNA）诱导了小鼠和灵长类动物对导致新冠肺炎的SARS CoV-2病毒的强力疫苗接种。信使核糖核酸是高度不稳定的，通常被认为需要一个微小的胶囊，如脂质纳米颗粒（LNP）来给药

本文报道的方法是第一种证明可以预防严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型的裸信使核糖核酸疫苗。在不使用极有可能导致全身不良事件的LNP的情况下，该疫苗可能允许重复给药。目前正在进行临床试验。详细的研究结果将发表在《分子疗法》上

在新冠肺炎大流行期间，mRNA疫苗表现出了卓越的疗效，全球接种了数十亿剂。然而，在其快速发展的过程中出现了挑战，尤其是相对强烈的不良反应，包括严重的不良反应。这些不良反应仍然是重大问题

虽然在大流行期间，这些不良反应在有限的剂量下可能被认为是可以接受的，但对于正在进行的新冠肺炎加强针和mRNA疫苗应用扩展到其他传染病，需要一个更安全的平台，允许在一生中多次接种。目前的信使核糖核酸疫苗与不良反应有关，主要归因于携带信使核糖核酸（包裹在脂质外壳中的信使核糖核糖核酸）的脂质纳米颗粒（LNP）

LNPs具有免疫刺激特性，可从注射部位溢出，导致全身炎症反应。尽管如此，LNP在疫苗效力中发挥着至关重要的作用，如[功能I]防止信使核糖核酸降解并有效地将信使核糖核酸输送到细胞中，[功能II]迁移到淋巴结将信使核糖酸输送到免疫细胞中，以及[功能III]通过免疫刺激性脂质刺激免疫系统。本研究旨在在不依赖LNP的情况下获得这些功能

这项研究提供了一种简单而安全的设计，即裸信使核糖核酸的给药。关于[功能II]，很少有免疫细胞存在于肌肉组织中，肌肉组织是信使核糖核酸疫苗的当前给药部位。因此，免疫细胞更丰富的皮肤组织成为目标

此外，对于[功能I]，研究团队使用了一种喷射器，该喷射器利用喷射流诱导的物理压力促进mRNA递送到皮肤细胞。在一项报道研究中，与传统的针头和注射器注射相比，Jet Injector将信使核糖核酸的递送效率提高了100多倍。此外，信使核糖核酸停留在注射部位，没有可检测的全身渗漏

另一方面，皮内给药后，携带信使核糖核酸的LNPs（包裹在脂质涂层中的信使核糖核酸）迁移到肝脏、脾脏和其他全身器官，引发炎症。此外，在我们的方法中，注射部位的炎症非常轻微，而包裹在脂质涂层中的信使核糖核酸诱导炎症细胞浸润和组织坏死

接下来，研究团队首先使用模型抗原证明了裸信使核糖核酸的疫苗接种能力。喷射注射器将抗体产生的效力显著提高到与在最大可耐受剂量下包裹在脂质涂层中的信使核糖核酸相当的水平

这些抗体可以对抗体内的病毒，防止感染，但不能清除受感染的细胞。另一方面，细胞免疫清除了这些患病细胞，在预防严重疾病方面发挥着关键作用。有趣的是，裸信使核糖核酸疫苗有效地增加了免疫细胞的数量，如CD4阳性T细胞和CD8阳性T淋巴细胞

然后，研究团队在针对严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突蛋白的裸信使核糖核酸疫苗接种后进行了病毒挑战实验。与未接种疫苗的对照组相比，接种疫苗显著降低了肺部的病毒数量，减轻了肺部炎症。该疫苗为食蟹猴提供了与小鼠相当的疫苗效力，没有显著的不良反应

本研究还包括机理分析。关于【功能II】，裸信使核糖核酸疫苗停留在注射部位，没有迁移到淋巴结。另一方面，在注射部位吸收信使核糖核酸的抗原呈递细胞迁移到淋巴结，这可能有助于疫苗接种的效果

事实上，疫苗诱导了注射部位附近淋巴结的成熟。对于【功能III】，喷射注射器引起定位于注射部位的短暂炎症，募集淋巴细胞。裸信使核糖核酸的针和注射器注射没有诱导这种炎症反应。这些结果表明，喷射注射器的免疫刺激可能起到物理佐剂的作用，以提高疫苗接种的效果。观察到的局部炎症反应在几天内消失

总之，裸信使核糖核酸疫苗减少了全身不良反应，这是信使核糖核酸被脂质包裹的问题，并诱导了足以抵御传染病的免疫力。这是仅用信使核糖核酸预防传染病的世界领先成就。实际上，这种疫苗可能会成为一个平台，允许在出现轻微不良反应的情况下重复给药。目前正在进行进一步的研究，计划于2026年进行临床试验