通过发散合成实现聚（2-恶唑啉）基纳米药物的快速筛选

一项研究合作设计了一种新的方法，可以快速可靠地使生物相容性聚合物类聚（2-恶唑啉）的反应端基多样化

他们的方法使聚（2-恶唑啉）能够在纳米医学应用中快速探索，从而取代聚乙二醇（PEG），使其能够调节纳米医学的药代动力学，并为有PEG禁忌症的患者提供潜在的解决方案

非免疫原性生物相容性聚合物（如PEG）上的反应性端基经常用于纳米药物的合成，从而生物相容性高分子提高了稳定性和血液循环时间，从而实现了在新生血管部位的被动积累，同时避免了过早的血液清除和脱靶毒性

生物相容性“隐形”聚合物的安装是该领域的常见做法，通常被称为“聚乙二醇化”，已导致美国食品药品监督管理局批准的PEG蛋白偶联物（如聚乙二醇干扰素α-2a）、聚乙二醇化脂质体（如多西乐），以及最近的脂质纳米颗粒（LNP）介导的严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗（如Comirnaty、BioNTech/辉瑞）

这些技术在很大程度上依赖于通过多步合成程序获得的具有反应性端基的PEG的生产

聚（2-恶唑啉）s（POx）是一类具有巨大结构多功能性的生物相容性聚合物，正被研究作为PEG的潜在替代品，通过对其结构进行微调，可以调节药物动力学和动力学，同时避免患者出现PEG特异性免疫反应

尽管有这些有希望的性质，但从合成的角度来看，包含具有两个不同反应性链末端的POx的文库的生成通常是乏味的，需要组分的迭代合成，或者范围相对有限的化学，部分阻碍了广泛的聚氧基化

为了促进POx的直接端基多样化，作者使用市售的五氟苄基溴或甲苯磺酸盐引发剂进行聚合，由此可以用O-、N-和S-亲核试剂选择性地进行终止步骤，然后用O-、N-S亲核试剂对五氟苄基进行对氟亲核芳香取代

由于底物范围广，可以很容易地引入各种功能部分，这对纳米药物/基因递送平台的工程设计具有吸引力。作者证明，他们的方法能够快速合成POx脂质偶联物，并在脂质体和LNP介导的信使核糖核酸递送中进行了探索，由此引入的多氟苯基接头对其性能的影响可以忽略不计

受这些结果的鼓舞，在给予严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型刺突信使核糖核酸时对这些脂质进行了探索，并将其与PEG化的对应物进行了比较，从而两者都表现出强大的免疫反应，突出了POx作为一种有前途的PEG替代品的潜力

功能性、生物相容性、水溶性聚合物是治疗性化合物或制剂中的基本成分，由于减少了副作用或降低了必要的给药频率，能够改善药物/基因递送和安全性。聚（2-恶唑啉）是一类具有大结构多功能性的生物相容性聚合物，能够微调药代动力学和动力学特性，尽管缺乏可获得的端基多样化策略在一定程度上阻碍了其在纳米医学中的探索

根据亲电的五氟苄基和亲电的2-恶唑鎓物种的正交反应性，提出了一种简单的单步端基多样化方法，该物种是POx聚合中的反应性链末端

该方法使用大量市售底物，即O-、N-和S-亲核试剂，实现合成多样化，同时具有优异的端基保真度和对分子量分布的控制

该方法使人们能够快速探索纳米医学平台的合成，例如合成用于信使核糖核酸递送的基于POx的嵌段共聚物、脂质体和脂质纳米颗粒

基于POx的脂质纳米颗粒在转染能力上与其PEG化的对应物相当。此外，与PEG对照相比，严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型疫苗的预防效果没有受到影响，这突出了这种聚合物平台和所提供的化学物质的机会

该研究具有重要意义，因为它通过直接的端基多样化策略促进了基于POx的纳米医学平台的快速发展，从而使合成的产品符合商业PEG产品的严格质量标准

因此，可以快速探索聚氧基化纳米药物，通过选择聚合物结构来仔细调整药物性质

这项研究是莱顿大学（Joachim F.R.Van Guyse助理教授）和川崎工业促进研究所的研究机构纳米医学创新中心（iCONM；中心主任：Kazunori Kataoka教授）的合作