使用金属离子连接的纳米结构来改善免疫反应并促进乳腺肿瘤治疗

免疫检查点阻断（ICB）是肿瘤免疫治疗的主要方法之一。然而，临床数据表明，只有一部分患者对ICB治疗有反应。由于肿瘤的免疫抑制环境在ICB治疗中起着至关重要的作用，因此找到有效重塑这种环境并提高ICB治疗反应率的方法已成为一个关键焦点

在《自然纳米技术》发表的一项研究中，中国科学院国家纳米科学技术中心王海教授和聂光军教授领导的研究小组与重庆医科大学冉海涛教授合作，开发了三种将L-苯丙氨酸与金属离子结合的纳米结构

这种创新设计可以有效重塑肿瘤的免疫抑制环境，显著提高ICB免疫治疗的有效性

树突状细胞（DC）在抵抗癌症和感染的免疫反应中起着至关重要的作用。成熟的树突状细胞是激活肿瘤特异性免疫的关键。在过去的十年中，已经发现了两种主要的激活模式来诱导DC成熟并触发初始免疫反应：病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式

除了这些危险信号外，DC的许多功能，包括成熟、细胞因子产生和迁移，也受到体内电信号的调节。DC中钾和钙离子的浓度与其成熟过程密切相关。然而，金属离子进出细胞的运动受到离子通道的严格控制，目前还没有有效的方法来激活这些通道

为了激活DC膜上的钾离子通道，研究人员使用镁离子、铁离子和锌离子与L-苯丙氨酸配位，创建了三种类型的纳米结构：纳米球（Ph-Mg）、纳米针（Ph-Fe）和纳米片（Ph-Zn）。他们发现，这些纳米材料可以通过胞饮作用和小窝介导的内吞作用进入细胞，但在酸性环境中不稳定

计算机模拟表明，分解的纳米结构将以金属离子螯合L-苯丙氨酸的二聚体形式释放。这些二聚体可以与钾离子通道（Kv1.3）的S4跨膜区结合，导致Kv1.3结构发生变化，拓宽通道并激活钾离子通道

钾离子的流出，以及去极化引发的钙离子的流入，激活了由钙调素调节的NF-κB信号通路，促进DC成熟并触发促炎细胞因子的分泌

此外，研究人员发现，DC对纳米结构的摄取可能会诱导组织蛋白酶B的释放，组织蛋白酶B与钾离子的流出一起激活与DC成熟密切相关的炎性体途径。他们表明，营养限制可以增强DC对纳米材料的摄取，上调钙调素表达，降解IkBα，进一步加强NF-κB通路

“目前，大多数蛋白质调控都集中在开发抑制剂上。寻找激活蛋白质功能的方法仍然具有挑战性，”该研究的主要作者王教授说。“幸运的是，我们发现使用纳米药物可以精确激活DC中的Kv1.3钾离子通道。这种激活可以逆转肿瘤的免疫抑制环境，增强免疫检查点抑制剂的有效性。”

研究人员开发了金属离子氨基酸纳米结构，可以调节离子通道结构，通过调节DC中的钾和钙离子来促进先天免疫反应的激活。这重塑了肿瘤的免疫抑制环境，为提高ICB治疗的有效性提供了一种新策略 More information: Mixiao Tan et al, Metal-ion-chelating phenylalanine nanostructures reverse immune dysfunction and sensitize breast tumour to immune checkpoint blockade, Nature Nanotechnology (2024). DOI: 10.1038/s41565-024-01758-3

Journal information: Nature Nanotechnology