聚合物斗篷稳定细胞因子复合物，产生肿瘤靶向纳米超激动剂

Horacio Cabral教授领导的一个小组发现了一种构建基于蛋白质复合物的治疗方法的新方法

Cabral教授是纳米医学创新中心（iCONM）的访问科学家，也是东京大学工程研究生院生物工程系的副教授

这篇题为“通过条件稳定的蛋白质相互作用实现纳米IL-15超级激动剂通过精确的免疫调节根除实体瘤”的论文于2024年10月2日发表在《美国化学学会杂志》上。

蛋白质复合物是多种生物过程的关键调节因子，表现出独特的功能，使其成为治疗应用的有前景的候选者。例如，白细胞介素-15（IL-15）可以与其受体α结构域（IL-15Rα）结合形成一种超抗原复合物，通过促进IL-15向免疫细胞的转呈，有效激活抗肿瘤免疫

然而，蛋白质复合物主要由动态非共价相互作用形成，导致生物环境中的不稳定性和短暂的有效时间。因此，需要递送策略来介导蛋白质复合物的稳定递送

目前的研究提出了一种聚合物斗篷，旨在帮助将蛋白质复合物用作治疗剂，如装载IL-15/IL-15Rα复合物的原型制剂所示

聚合物涂层稳定了IL-15和IL-15Rα之间的蛋白质相互作用，有效地固定了复合物，将其与周围环境隔离开来，并产生了疗效增强的IL-15纳米超激动剂。在小鼠模型中，纳米超激动剂显示出改善的药代动力学，并在静脉注射后稳定地递送完整的蛋白质复合物

此外，由于聚合物斗篷的pH敏感性，纳米超激动剂可以感知酸性肿瘤微环境，并确保肿瘤选择性激活。在小鼠结肠癌癌症模型中，纳米超级激动剂深度发炎肿瘤以消除癌症细胞，而不会诱导免疫相关的副作用

如本研究所示，IL-15/IL-15Rα复合物可能被单体IL-15或蛋白酶等外部反应性物质破坏，导致复合物在体内迅速分解

相比之下，聚合物斗篷将复合体相互连接，并在血流等恶劣环境中保护其完整性。因此，聚合物斗篷可以促进蛋白质复合物在体内条件下的稳定性和功能，这对获得治疗活性至关重要

与报道的递送蛋白质复合物的方法相比，这种聚合物斗篷绕过了蛋白质工程技术设计和制造的复杂性，后者侧重于工程蛋白质结构以产生稳定的融合蛋白

此外，该系统可以很容易地扩展到应用于所示IL-15/IL-15Rα复合物以外的其他蛋白质复合物有效载荷，作为通用平台。此外，得益于聚合物斗篷的pH敏感性，该系统不仅介导了完整蛋白质复合物的系统性稳定递送，还进一步实现了货物的肿瘤靶向释放

在基于IL-15的纳米超激动剂的情况下，聚合物涂层稳定了IL-15/IL-15Rα复合物，以提供抗肿瘤的超促作用效力，聚合物的pH控制脱涂层允许肿瘤特异性生物活性，从而减轻了毒性

因此，与传统的基于融合蛋白的IL-15超激动剂制剂相比，纳米超激动剂实现了更安全的治疗。总之，聚合物斗篷为蛋白质复合物的肿瘤靶向递送提供了一个简化的平台，它将激发对基于聚合物和纳米的方法的进一步研究，以促进蛋白质复合物作为治疗剂的翻译 More information: Pengwen Chen et al, Nanoenabled IL-15 Superagonist via Conditionally Stabilized Protein–Protein Interactions Eradicates Solid Tumors by Precise Immunomodulation, Journal of the American Chemical Society (2024). DOI: 10.1021/jacs.4c08327

Journal information: Journal of the American Chemical Society