解锁大脑：肽引导的纳米粒子将mRNA传递给神经元

宾夕法尼亚大学工程师修改了脂质纳米颗粒（LNP），这是新冠肺炎mRNA疫苗背后的革命性技术，不仅可以跨越血脑屏障（BBB），还可以靶向包括神经元在内的特定类型的细胞。这一突破标志着朝着阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等神经系统疾病的潜在下一代治疗迈出了重要一步。

在《纳米快报》的一篇新论文中，研究人员展示了肽（短串氨基酸）如何作为精确的靶向分子，使LNPs能够特异性地将mRNA传递给大脑血管内皮细胞以及神经元

这代表着将mRNA传递到治疗神经退行性疾病的关键细胞类型方面的重要进展；任何此类治疗都需要确保mRNA到达正确的位置。这些研究人员之前的工作证明，LNPs可以穿过BBB并将mRNA传递到大脑，但并没有试图控制LNPs靶向哪些细胞

“我们的第一篇论文是脂质纳米粒子设计的概念验证，”生物工程（BE）副教授、该论文的资深作者Michael J.Mitchell说

“这就像表明我们可以从宾夕法尼亚州向加利福尼亚州发送一个包裹，但我们不知道它最终会到达加利福尼亚州的哪里。现在，有了肽，我们可以将包裹发送到具有共同特征的特定目的地，比如每个有红色邮箱的房子。”

进入大脑的挑战

穿越血脑屏障是困难的，因为这种结构已经进化到几乎可以阻挡任何危险或外来分子，包括大多数药物；mRNA分子太大，无法穿透屏障，大多数药物也是如此。BBB还积极驱逐其认为有害的物质

米切尔实验室的博士生、该论文的第一作者艾米丽·韩说：“你可以直接将治疗注射到大脑或脊柱中，但这些都是高度侵入性的手术。”

由于血脑屏障允许脂溶性分子通过（如酒精和四氢大麻酚，这就是为什么这些物质会影响大脑），某些由日常油中发现的相同脂肪化合物家族组成的LNP制剂可能会潜入大脑

肽与抗体

到目前为止，大多数关于用LNPs靶向特定器官的研究都集中在将它们与抗体结合上，抗体是一种功能类似于生物名称标签的大蛋白质。韩说：“当你把抗体放在LNPs上时，它们可能会变得不稳定，体积也会变大，这使得很难通过屏障。”

与抗体相比，抗体的长度可以是数百个氨基酸，肽的长度只有几十个氨基酸。它们较小的尺寸意味着它们不仅更容易大量放置在LNP上，而且制造成本更低。肽在LNP配制过程中聚集或引发意外免疫反应的可能性也远低于抗体

选择使用肽始于韩和一只飞进她房间的蝙蝠的意外相遇，这可能会使她感染狂犬病。在研究她接种的疫苗时，韩了解到狂犬病病毒穿过血脑屏障的方式之一是通过狂犬病病毒糖蛋白

“然后我偶然发现了我们最有希望的靶向肽之一，”韩说，这是一种被称为RVG29的分子，是该蛋白质的29个氨基酸片段

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测试这一概念

为了确认肽是否按预期发挥作用，研究人员首先需要验证它们是否粘附在LNPs上。韩说：“我们的LNPs是核酸、脂质和肽的复杂混合物。”。“我们必须优化定量方法，以针对所有其他信号挑选肽。”

一旦他们知道肽已经粘附在LNPs上，研究人员就必须确定肽功能化的LNPs（pLNP）是否真的在动物模型中达到了预期的目标

“这真的很难设置，”韩说，“因为在大脑中，有很多不同的细胞类型和大量的脂肪会干扰测量。”

在六个多月的时间里，韩煞费苦心地制定了一个仔细拆开脑组织的方案，几乎就像机械师拆卸发动机一样

下一步，该团队旨在确定必须用pLNP治疗哪部分神经元才能有意义地缓解症状或潜在地治愈神经系统疾病。米切尔问道：“回到同样的类比，我们需要把这些东西送到每个有红色邮箱的房子里，还是只需要其中的10%？10%的神经元就足够了吗？”

回答这个问题将指导更有效的递送策略的发展，使基于mRNA的阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和其他脑部疾病的治疗前景更接近现实 More information: Emily L. Han et al, Peptide-Functionalized Lipid Nanoparticles for Targeted Systemic mRNA Delivery to the Brain, Nano Letters (2024). DOI: 10.1021/acs.nanolett.4c05186. pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.nanolett.4c05186

Journal information: Nano Letters