装载葡萄酒成分的纳米机器克服了基因治疗的挑战

研究人员首次在世界上使用小鼠证明了利用腺相关病毒载体（AAV）克服基因治疗重大挑战的能力，特别是通过使用配备AAV的新型智能纳米机器，“产生中和抗体”和“肝毒性”

研究结果发表在ACS Nano杂志上

该论文的共同第一作者是东京科学研究所化学与生命科学实验室的Yuto Honda助理教授。iCONM首席研究科学家Hiroaki Kino博士和Nishiyama教授与Honda教授并列为通讯作者，而iCONM的其他研究人员则被公认为合著者

研究小组设计了一种配备腺相关病毒载体（AAV）的纳米机器，将葡萄酒和茶中的一种成分鞣酸与由苯基硼酸制成的精确合成聚合物结合在一起。使用这种方法，他们在世界上首次成功地克服了小鼠“中和抗体导致基因转移效率降低”和“肝脏积聚导致的肝毒性”的挑战

AAV在临床上被用作基因治疗载体，但众所周知，具有抗AAV中和抗体的患者不能达到足够的基因转移效率，限制了可治疗的患者群体和多次给药的可能性。研究小组专注于单宁酸的性质，单宁酸是葡萄酒和其他来源中发现的一种天然成分，很容易附着在生物分子上

通过将其与由苯基硼酸制成的精密合成聚合物结合，他们开发了一种新型的配备AAV的纳米机器

即使在存在AAV中和抗体的情况下，这种配备AAV的纳米机器也显示出足够的基因转移活性，并且还显示出通过抑制AAV在肝脏中的积累来抑制AAV9引起的肝毒性标志物的增加

此外，这种纳米机器向中枢神经系统的基因转移效率与单独的AAV相当，表明其具有显著的基因治疗效果

这项研究的结果有望作为一种新的治疗方法应用于目前受中和抗体限制的病毒载体治疗

为了逃避AAV的中和抗体，研究小组通过将单宁酸与精确合成的聚合物结合，开发了一种配备AAV的纳米机器

单宁酸是一种在葡萄酒和茶中大量存在的多酚，它通过疏水相互作用和氢键与蛋白质和病毒载体等生物分子相互作用，形成复合物。此外，单宁酸是一种天然成分，由于其优异的生物降解性和生物相容性，作为药物材料引起了人们的关注

本田及其同事专注于单宁酸的这些突出特性，此前曾报道过一种生物分子递送纳米机器，该机器将单宁酸与精确合成的含有苯基硼酸的聚合物结合在一起，该聚合物与单宁酸形成酯

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这种纳米机器可以很容易地通过简单地将所需的分子与单宁酸和精确合成的聚合物在水中混合而形成，它可以在细胞内的酸性pH值下释放负载的分子，显示出足够的活性

研究小组旨在将AAV装载到这种纳米机器中，以应对治疗中的挑战（中和抗体、肝毒性），同时不损害AAV的活性。当将AAV血清型9（AAV9）系统性地给予具有AAV中和抗体的小鼠时，脑和肝脏中的基因转移效率降至5-15%

然而，通过将AAV9加载到纳米机器中，全身给药后大脑和肝脏中的基因转移效率提高到约50-60%，与单独使用AAV9相比，显著降低了活性损失。此外，这种纳米机器成功地将对肝脏的影响限制在10%以下，有效地抑制了与高剂量AAV9给药相关的肝毒性

通过这种方式，纳米机器不仅克服了基因治疗病毒的挑战，而且在大脑中表现出与单独的AAV9相当的基因转移效率，解决了传统递送载体降低AAV活性的问题，从而有望产生显著的基因治疗效果

此外，通过将微泡与聚焦超声照射相结合，该研究成功地将基因转移到大脑的选择性提高了六倍 More information: Yuto Honda et al, Adeno-Associated Virus Self-Assembled with Tannic Acid and Phenylboronic Acid Polymers to Evade Neutralizing Antibodies and Reduce Adverse Events, ACS Nano (2025). DOI: 10.1021/acsnano.4c11085

Journal information: ACS Nano