DNA水凝胶有望实现药物的持续释放

水凝胶是具有三维网络结构的聚合物材料，含有大量的水。它们可以作为缓释药物递送系统，因为它们可以包裹各种生物活性物质，包括药物、抗原甚至细胞

水凝胶是比传统系统更好的药物递送替代品，因为它们更具生物相容性、可生物降解性，并且易于作为注射支架给药

由于其可定制的物理化学性质，DNA作为一种有前景的水凝胶材料受到了广泛关注，导致了各种DNA水凝胶的开发。然而，目前的方法，如DNA连接酶连接水凝胶，存在许多挑战，包括潜在的过敏反应和限制临床应用的复杂给药程序

最近，使用三个或更多具有部分互补序列的预先设计的寡核苷酸（ODN）构建了一种多足类纳米结构核酸或多足核酸，以应对这些挑战。这些高效的DNA纳米结构易于注射，并且在注射后很容易在注射部位重新形成水凝胶

虽然这种方法可以产生形成水凝胶的自凝胶化核酸，而不需要DNA连接酶，但它需要多个ODN，导致制备成本高、设计复杂，并且由于涉及大量DNA碱基，脱靶效应的可能性增加

为了解决这个问题，只用两个ODN形成了一个Takumi形状的DNA单元。然而，研究其作为缓释药物载体的优化或其保留能力的研究有限

在他们发表在《控制释放杂志》上的新研究中，日本东京科技大学的Makiya Nishikawa教授、Jian Jin先生、Shoko Itakura助理教授和Kosuke Kusamori副教授旨在解决Takumi形DNA纳米结构的这些方面

在《控制释放杂志》上发表的一项新研究中，东京科技大学的研究人员试图最小化和优化DNA纳米结构以制备水凝胶。对具有茎和四个侧翼粘性部分的Takumi形单元进行了分析，证明了在小鼠体内具有稳定的水凝胶形成和长时间的保留。这项研究有助于降低制备和设计成本，控制脱靶效应的风险，并提高DNA水凝胶的保留率。图片来源：Makiya Nishikawa教授/日本东京科技大学

Nishikawan教授解释了这项研究背后的动机，“我们的目标是使DNA纳米结构小型化和优化，以便用更少的核酸形成稳定的DNA水凝胶。”

Takumi形DNA结构中的每个ODN都由一个8-18个核苷酸长的回文茎构建，回文茎通过胸苷（T）间隔连接到两侧的两个粘性部分

ODN通过回文序列形成自二聚体，每个ODN根据茎和内聚部分的核苷酸数量命名。例如，14s-（T-10c）2是指茎长为14个核苷酸，茎两端有10个核苷酸的内聚部分的ODN

为了优化Takumi形状的DNA作为具有持续保留的可注射水凝胶单元，研究人员系统地设计了各种ODN长度，并研究了结构特性与水凝胶性能之间的相关性，特别关注体内保留能力

他们的研究结果表明，水凝胶的性质，如熔化温度和稳定性，取决于茎的长度和粘性部分。茎长为12个核苷酸或更长的ODN有效地形成了水凝胶单元，这表明12个核苷酸长的茎足以形成单元。同样，内聚部分在10个核苷酸的长度上表现出有效的杂交和相互作用

研究人员还评估了水凝胶的储能模量，这有助于通过改变内聚部分的长度来了解水凝胶在不同物理条件下的变化，表明与其他地层相比，10个核苷酸长的富含GC的内聚部分具有更好的热稳定性和储能模量

Nishikawa教授解释说：“12s-（T-10c）2-ODN的长度在小鼠中显示出最高的保留率，为34个碱基，只需要两个ODN就可以形成。总的来说，DNA水凝胶形成只需要68个核苷酸，明显少于由12个不同的40碱基长ODN组成的六足类DNA水凝胶。”

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阿霉素嵌入12s-（T-10c）2-ODN DNA水凝胶的体内实验表明，给药后至少持续168小时，由于阿霉素在注射部位的持续释放，对小鼠产生了明显的抗肿瘤作用。此外，Takumi形状的DNA水凝胶可能会诱导靶向免疫反应，使其成为有效的抗原递送系统

Nishikawa教授总结道：“在小鼠体内给药后，使用12s-（T-10c）2制备的优化DNA水凝胶比六足类DNA水凝胶表现出更持久的保留。这些结果突显了DNA水凝胶作为生物活性材料递送系统的适用性。”

总体而言，这项研究展示了最小的DNA单元如何组装形成具有高保留时间和持续药物释放能力的生物相容性水凝胶，为靶向治疗提供了有前景的生物医学创新 More information: Jian Jin et al, Biocompatible DNA hydrogel composed of minimized Takumi-shaped DNA nanostructure exhibits sustained retention after in vivo administration, Journal of Controlled Release (2024). DOI: 10.1016/j.jconrel.2024.11.052

Journal information: Journal of Controlled Release