揭开癌症隐藏的信使：细胞外小泡如何帮助肿瘤扩散

身体中的大多数细胞会发出称为细胞外囊泡的小信使，将蛋白质、脂质和其他生物活性分子运送到其他细胞，在细胞间通讯中发挥重要作用。但健康细胞并不是唯一依赖细胞外囊泡的细胞。癌症细胞也一样。从肿瘤细胞脱落的细胞外小泡有助于癌症如何扩散到健康组织

这些小信使可能是开发新的抗癌药物和疗法的关键，但目前尚不清楚受体细胞是如何吸收细胞外小泡及其货物的。最近的研究使用最先进的成像技术来观察靶细胞对肿瘤衍生的小细胞外囊泡的摄取。研究结果于2025年3月12日发表在《自然通讯》上。

“近年来，细胞外小泡作为细胞间信号的载体引起了人们的关注。然而，它们被靶细胞内化的机制还没有得到很好的理解。我们想阐明靶细胞对细胞外小囊的内化途径和机制，”日本东京国立癌症中心研究所糖核研究所教授、高级生物成像部主任Kenichi G.N.Suzuki说

研究人员专注于来自两种不同肿瘤细胞系的小细胞外囊泡。使用具有单分子检测灵敏度的单粒子成像，这是一种高科技成像技术，他们能够将小细胞外囊泡分为不同的亚型。然后，他们追踪了细胞外囊泡的内化途径，或者囊泡是如何被吸收到受体细胞中的

大多数小的细胞外囊泡通过一种称为内吞作用的过程内化到它们的靶细胞中。此前，研究人员怀疑主要机制是融合。在内吞过程中，靶细胞的膜完全包围细胞外囊泡，在囊泡周围形成一种气泡。这允许它通过膜被吸收，因此其货物可以沉积到靶细胞中

（左）受体细胞（PZ-HPV-7细胞）PM附近单个sEV区（衍生自PC-3细胞的sEV-CD63Halo7-SF650T）的3D轨迹。斑点的颜色表示色条中显示的sEV区的z位置。（右）以30Hz记录了左侧所示轨迹的源电影。来源：《自然通讯》（2025）。DOI:10.1038/41467-025-57617-9

研究人员没有观察到任何融合的情况，即细胞膜和细胞外囊泡膜融合在一起，直到囊泡可以进入靶细胞

通常，一种名为网格蛋白的蛋白质有助于内吞作用，但网格蛋白不参与细胞外小泡吸收到靶细胞中。相反，它是一对叫做半乳凝素-3和LAMP-2C的蛋白质，它们存在于小细胞外囊泡的膜表面

Suzuki说：“我们的研究结果表明，来源于几种癌症细胞的细胞外小泡分为不同的亚型。”。“所有细胞外小泡亚型主要通过半乳凝素-3的网格蛋白非依赖性内吞作用内化，这是由细胞外小囊泡与靶细胞结合诱导的细胞内钙浓度增加所促进的。”

细胞分泌一种有助于从不同细胞系吸收到受体细胞中的蛋白质的过程称为旁分泌结合或旁分泌粘附信号。这与自分泌结合形成鲜明对比，自分泌结合是指细胞分泌蛋白质，使其能够与同一细胞系的细胞结合

通过更好地了解细胞外小泡进入靶细胞的过程，研究人员希望这些小泡可以用于修饰受体细胞并开发新的抗癌药物

铃木说：“虽然细胞外囊泡已被用作生物标志物，但将细胞外囊袋用作治疗剂的尝试已经开始。由于我们阐明了靶细胞吸收细胞外囊膜的机制，我们希望为将细胞外小泡作为治疗剂的研究做出贡献。”

其他撰稿人包括岐阜大学的小泽一郎、山口、小村直子、安藤博文和横田康成；东北大学佐藤裕介；国家癌症中心研究所的林希·卡赛；东京大学的Ayuko Hoshino More information: Koichiro M. Hirosawa et al, Uptake of small extracellular vesicles by recipient cells is facilitated by paracrine adhesion signaling, Nature Communications (2025). DOI: 10.1038/s41467-025-57617-9

Journal information: Nature Communications