使用点击化学设计的小细胞外囊泡有望靶向肝衰竭

国立台湾大学的Thai-Yen Ling教授进行的一项研究强调了小细胞外囊泡（sEV）治疗的潜力，并通过应用点击化学提高了急性肝衰竭治疗的准确性。该研究发表在《细胞外囊泡杂志》上

每天，肝脏都在努力代谢我们摄入的食物和药物。然而，过量摄入对乙酰氨基酚（扑热息痛）等常见镇痛药会压倒肝功能，导致严重损害。在严重的情况下，这会导致急性肝衰竭，这是一种进展迅速、危及生命的疾病，可能需要肝移植才能生存

为了对抗对乙酰氨基酚过量，临床医生通常会服用N-乙酰半胱氨酸（NAC），这可以减轻肝损伤。然而，NAC并不总是及时有效，特别是在严重的情况下，如果长期服用，它会产生潜在的副作用，如过敏反应和干扰肝脏再生。在某些情况下，单独使用NAC不足以保护肝功能

为了寻求更有效的解决方案，由国立台湾大学Thai-Yen Ling教授领导的研究小组设计了一种新颖、有针对性的方法。他们利用小细胞外囊泡（sEVs）代替传统药物，sEVs是促进细胞间通讯的微小天然颗粒。sEVs运输RNA、蛋白质和脂质等关键分子，在细胞愈合和交流中起着至关重要的作用

间充质基质细胞（MSC）衍生的sEV特别有效，因为它们可以减轻炎症，促进再生，并支持免疫稳态。然而，一个重大的挑战是注射的sEV缺乏靶向递送，通常在非靶器官中分散和积聚，从而限制了它们的治疗效果

为了解决这个问题，凌教授的团队采用了“点击化学”，这是一种类似于分子魔术贴的复杂化学技术，可以快速、选择性地连接特定分子，而不会破坏其他生物系统。由于其水相容性、高选择性和温和的反应条件，这种方法非常适合修饰sEV等生物分子

该团队首先利用糖基分子Ac4ManNAz标记在无血清临床级条件下生长的胎盘来源的MSCs（pcMSCs）产生的囊泡。这一标记步骤对囊泡进行了化学标记，现在称为N3-sEVs，为后续的修饰做准备

为了靶向，该团队设计了一种能够识别和结合ASGR1蛋白的小抗体片段，主要在肝细胞上表达。该片段用互补化学基团（DBCO）修饰，与N3 sEV混合后，点击化学促进了两种成分的精确结合

由此产生的CAR-sEV是配备有治疗有效载荷和精确肝脏靶向能力的囊泡。在动物模型中，与未修饰的sEV相比，这些工程化的囊泡对受损肝组织的归巢能力更强，有效减少了肝脏炎症，减少了损伤标志物，促进了组织修复——所有这些都不需要活细胞治疗

由于无细胞，CAR-sEV还可以规避与全细胞移植相关的许多风险，如免疫排斥或不受控制的细胞增殖

此外，该平台的多功能性值得注意。通过改变靶向分子，研究人员可以将这些囊泡引导到其他组织或器官，这表明同样的基于点击化学的策略可以用于开发各种疾病的治疗方法，包括心血管疾病、癌症和神经疾病

“通过利用临床级pcMSCs和点击化学，我们正在开发一个灵活安全的平台，我们希望将来能应用于许多其他疾病。”