从诅咒墓穴真菌到癌症克星：黄曲霉研制出强效新药

"真菌为我们带来了青霉素，"化学与生物分子工程系（CBE）及生物工程系（BE）的Presidential Penn Compact冠名副教授、发表在Nature Chemical Biology（《自然·化学生物学》）上新论文的资深作者Sherry Gao表示。"这些结果表明，源自天然产物的更多药物仍有待发现。"

从灾祸到良药

因黄色孢子而得名的黄曲霉（Aspergillus flavus）长期以来被视为微生物界的反派。1920年代考古学家打开图坦卡蒙法老陵墓后，挖掘团队成员接连早逝的离奇事件引发了"法老诅咒"的传言。数十年后，医生提出理论认为，沉睡千年的真菌孢子可能是元凶之一。

1970年代，十二位科学家进入波兰卡齐米日四世陵墓。数周内，其中十人相继死亡。后续调查发现墓中存在黄曲霉，其毒素可导致肺部感染，对免疫系统受损者尤为危险。

如今，这种真菌竟成为前景广阔的新型癌症疗法的来源。

罕见的真菌发现

该疗法属于核糖体合成和翻译后修饰肽（RiPPs）类别，发音类似布料"撕裂"（rip）的读音。其名称指代该化合物的生成方式——由制造蛋白质的微小细胞结构核糖体合成，并在后期经过修饰（本例中为增强抗癌特性）。

"提纯这些化学物质非常困难，"CBE博士后、论文第一作者聂秋月（Qiuyue Nie）指出。虽然已在细菌中发现数千种RiPPs，但在真菌中仅找到极少数。部分原因是过去研究者误将真菌RiPPs归类为非核糖体肽，且对真菌合成此类分子的机制知之甚少。"这些化合物的合成过程很复杂，"聂补充道，"但这也正是它们具有非凡生物活性的原因。"

化学物质猎寻

为寻找更多真菌RiPPs，研究人员首先扫描了十余种曲霉菌株——先前研究表明它们可能富含此类化合物。

通过比较这些菌株产生的化学物质与已知RiPP结构单元，研究者锁定黄曲霉作为重点研究对象。

基因分析显示黄曲霉中某种特定蛋白是真菌RiPPs的来源。当研究者关闭产生该蛋白的基因时，标示RiPPs存在的化学标记也随之消失。

这种结合代谢与遗传信息的新颖方法，不仅精确定位了黄曲霉中真菌RiPPs的来源，未来还可用于发现更多真菌RiPPs。

强效新药

纯化四种不同RiPPs后，研究者发现这些分子共享独特的互锁环状结构。研究者以宿主真菌为名，将这类前所未见的分子命名为曲霉霉素（asperigimycins）。

即使在未经修饰的状态下，曲霉霉素与人癌细胞混合时仍展现出医疗潜力：四种变体中有两种对白血病细胞具有强效作用。

另一种添加了脂质（或脂肪分子）的变体，其效果媲美阿糖胞苷与柔红霉素（两种FDA批准、使用数十年的白血病治疗药物）。该脂质分子也存在于哺育发育期蜜蜂的皇家果冻中。

破解细胞进入密码

为探究脂质增强曲霉霉素效力的机制，研究者选择性地启闭白血病细胞内基因。其中SLC46A3基因被证实对足量曲霉霉素进入白血病细胞至关重要。

该基因协助物质离开溶酶体（即收集进入人体细胞异物的微小囊泡）。"这个基因如同闸门，"聂秋月解释，"它不仅帮助曲霉霉素进入细胞，也可能助力其他'环肽'实现同样功能。"

此类化学物质与曲霉霉素相似，均具药用特性——2000年以来已有近二十种环肽获临床批准，用于治疗癌症和狼疮等多种疾病——但多数需经修饰才能足量进入细胞。

"明确脂质能影响该基因向细胞运输化学物质的方式，为我们提供了药物研发的新工具，"聂指出。

阻断细胞分裂

进一步实验表明，曲霉霉素很可能干扰细胞分裂过程。"癌细胞会不受控分裂，"Gao说明，"这些化合物阻断了细胞分裂必需的微管形成。"

值得注意的是，这些化合物对乳腺癌、肝癌或肺癌细胞影响甚微——对多种细菌真菌亦无作用——表明曲霉霉素的阻断效应具有细胞类型特异性，这是未来药物研发的关键特性。

未来方向

除证实曲霉霉素的医疗潜力外，研究者还在其他真菌中发现类似基因簇，暗示更多真菌RiPPs尚待发掘。"虽然目前发现甚少，但几乎全部都具有强力生物活性，"聂表示，"这是蕴藏巨大潜力的未勘探领域。"

下一步将在动物模型中测试曲霉霉素，以期最终进入人体临床试验。"大自然赐予我们神奇的医药宝库，"Gao强调，"揭示其奥秘是我们的使命。作为工程师，我们满怀热忱持续探索，师法自然并运用这些知识设计更优解决方案。"

本研究由宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、莱斯大学、匹兹堡大学、德克萨斯大学MD安德森癌症中心、圣路易斯华盛顿大学医学院、贝勒医学院及波尔图大学共同完成。

研究获得美国国立卫生研究院（R35GM138207、R35CA274235、R35GM128779）、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会（C-2033-20200401）、休斯顿地区分子生物物理项目（NIH Grant T32 GM008280）、德克萨斯癌症预防与研究所（RR220087、RR210029）及美国国家科学基金会（OAC-2117681、OAC-1928147、OAC-1928224）资助。

其他合著者包括莱斯大学的赵方龙、于雪荣、Caleb Chang、Rory Sharkey、Bryce Kille、郑弘梓、Kevin Yang、Alan Du、Todd Treangen、Gao Yang和Hans Renata；宾大工程/莱斯大学的孙春晓和刘帅；MD安德森癌症中心的李思婷和陈俊杰；匹兹堡大学的Mithun C. Madhusudhanan和刘鹏；贝勒医学院的Sandipan Roy Chowdhury、关东银、王瑾、于心宇和周迪舒；宾大工程系的Maria Zotova和胡梓辰；波尔图大学的Sandra A. Figueiredo和Pedro N. Leão；以及圣路易斯华盛顿大学的Andy Xu和唐睿。