具有天然血管的器官芯片

然而，一直存在一个主要障碍：没有血管，这些微型器官就不完整。为了促进系统研究并确保与活体生物进行有意义的比较，必须创建一个可灌注血管和毛细血管网络——其方式必须是精确可控且可重复的。这正是维也纳理工大学（TU Wien）如今取得的成果：该团队建立了一种方法，使用超短激光脉冲快速、可重复地制造微小血管。实验表明，这些血管的行为与活体组织中的血管完全一致。芯片上成功构建了肝脏小叶模型。

人工微通道中的真实细胞

“如果你想研究某些药物如何在人体不同组织中被运输、代谢和吸收，就需要最精细的血管网络，”TU Wien 由 Aleksandr Ovsianikov 教授领导的研究小组“3D打印与生物制造”的成员 Alice Salvadori 说道。

理想情况下，此类血管必须直接构建在称为水凝胶的特殊材料内。水凝胶为活细胞提供结构支撑，同时具有类似于天然组织的渗透性。通过在水凝胶内部制造微小通道，可以引导形成类血管结构：内皮细胞——即人体真实血管内壁的细胞——可以在这些通道网络中定植。这样就创建了一个紧密模拟天然血管结构和功能的模型。

迄今为止的主要挑战是几何形状：这些微血管网络的形状和大小一直难以控制。在基于自组织的方法中，血管几何形状在样本间差异显著。这使得无法进行可重复、精确控制的实验——而这恰恰是可靠的生物医学研究所必需的。

改进的水凝胶与激光精度

因此，TU Wien 的团队依赖于先进的激光技术：借助飞秒级的超短激光脉冲，可以将高度精确的 3D 结构直接写入水凝胶中——快速且高效。

“我们可以创建间距仅为百微米级的通道。当你想复制特定器官中天然的血管密度时，这是至关重要的，”Aleksandr Ovsianikov 说。

但这不仅仅是精度问题：人工血管必须快速形成，并且在被活细胞定植后仍能保持结构稳定。“我们知道细胞会主动重塑其环境。这可能导致血管变形甚至坍塌，”Alice Salvadori 解释说。“这就是为什么我们也改进了材料制备过程。”

该团队没有使用标准的单步凝胶化方法，而是采用了双步热固化工艺：水凝胶分两个阶段、使用不同的温度（而非单一温度）进行加热。这改变了其网络结构，产生了更稳定的材料。在此类材料内部形成的血管能保持开放，并随时间推移维持其形状。

“我们不仅证明了我们可以制造出真正可灌注的人工血管。更重要的是：我们开发了一种可扩展的技术，可用于工业规模，”Aleksandr Ovsianikov 说。“仅需 10 分钟即可构建 30 条通道，这比其他技术至少快 60 倍。”

模拟炎症：芯片上的自然反应

如果要在芯片上真实模拟生物过程，人工组织的行为必须与其天然对应物相似。这一点现在也已得到证实：

“我们证明了这些人工血管被内皮细胞定植，这些细胞的反应与体内的真实细胞完全一样，”Alice Salvadori 说。“例如，它们以相同的方式对炎症作出反应——通透性增加，就像真实血管一样。”

这标志着朝着将芯片实验室技术确立为众多医学研究领域的工业标准迈出了重要一步。

肝脏组织的重大成功

“利用这种方法，我们成功实现了肝脏模型的血管化。在与日本庆应大学的合作中，我们开发了一种芯片肝小叶模型，该模型整合了受控的 3D 血管网络，紧密模拟了中央静脉和肝窦的体内排列，”Aleksandr Ovsianikov 说道。

“长期以来，在器官芯片研究中，复制肝脏密集而复杂的微血管系统一直是个挑战。通过构建跨越整个组织体积的多层微血管，我们能够确保充足的营养和氧气供应——这进而提高了肝脏模型的代谢活性。我们相信，这些进步使我们离将器官芯片技术整合到临床前药物研发更近了一步，”庆应大学的 Masafumi Watanabe 表示。

“器官芯片（OoC）技术与先进激光技术相辅相成，共同创建了更可靠的血管和肝组织模型。其中一项重要突破是能够在芯片上构建微小组织，使液体可以流过它们，类似于血液在体内的流动方式。这有助于研究人员更好地理解血流如何影响细胞。OoC 技术也使得在显微镜下密切观察细胞反应成为可能。这些模型将帮助科学家研究身体工作原理，并可能在未来带来更好的治疗方法和医疗保健，”庆应大学的须藤亮教授说道。