CRISPR编辑干细胞揭示自闭症潜在成因

尽管人们普遍理解遗传因素会影响自闭症谱系障碍的发展，但至今尚未能确定确切病因和机制。为研究疾病的生物学背景，研究人员使用模型：细胞模型有助于探究基因变化如何影响细胞形态和功能，而动物模型则揭示细胞组分的变化如何影响健康和行为。尽管小鼠与人类存在显著差异，但许多致病基因高度相似，并在不同物种中引发相似症状。神户大学神经科学家田内彻解释道："然而问题之一在于缺乏标准化生物学模型来研究自闭症谱系障碍相关各类突变的影响。这导致我们难以判断不同突变是否具有共同效应，或特定效应存在于哪些细胞类型。"

为此，田内及其团队在十二年前开启了变革之路。作为小鼠疾病模型研究专家，他们将传统的小鼠胚胎干细胞操作技术——这种细胞可诱导分化为体内几乎所有细胞类型——与当时新发现的高特异性、易操作的CRISPR基因编辑系统相结合。这种新方法高效实现了细胞的基因变异构建，使神户大学团队成功建立了包含63个小鼠胚胎干细胞系的库，这些细胞系携带与自闭症谱系障碍关联性最强的基因变异。

在《细胞·基因组学》期刊发表的最新成果中，田内团队证实这些细胞可分化成多种细胞类型和组织，甚至能培育出携带基因变异的成年小鼠。仅凭这些分析就证明其细胞系是研究自闭症谱系障碍的有效模型。更重要的是，这些细胞系支持大规模数据分析，能精确识别异常活跃的基因及其作用的特定细胞类型。

数据分析揭示的重要发现是：致自闭症突变时常导致神经元无法清除畸形蛋白质。田内阐述道："这尤其值得关注，因为局部蛋白质合成是神经元的独特功能特征，而蛋白质质量控制的缺失可能是神经元缺陷的致病因素。"

神户大学这位神经科学家预期，其团队成果将作为珍贵资源服务于自闭症研究领域及药物靶点探索。该资源已向其他研究者开放，可灵活整合各类实验技术并调整研究目标。他补充道："值得注意的是，我们研究的基因变异同时涉及精神分裂症和双相情感障碍等其他神经精神疾病。因此这个细胞库也具有跨疾病研究的潜力。"

本研究获得日本学术振兴会（项目号16H06316、16F16110、21H00202、21H04813、23KK0132、23H04233、24H00620、24H01241、24K22036、17K07119、21K07820）、日本医疗研究开发机构（项目号JP21wm0425011）、日本科学技术振兴机构（项目号JPMJPF2018、JPMJMS2299、JPMJMS229B）、国立精神·神经医疗研究中心（项目号6-9）、武田科学振兴基金会、吸烟科学研究基金会、东京生物化学研究基金会、川野正德纪念儿科振兴公益财团、泰寿生命社会福利基金会、德森安元纪念结节性硬化症及相关罕见神经疾病研究信托基金以及武田药品工业株式会社的资助。研究合作机构包括RIKEN脑科学研究中心、拉德堡德大学、RIKEN综合医学科学研究中心、新加坡科技研究局、RIKEN生物系统动力学研究中心及广岛大学。

神户大学是肇始于190年创立的日本国立高等教育机构，其前身为神户高等商业学校。如今作为日本顶尖综合性研究型大学之一，设有11个本科学院及15个研究生院，拥有近16,000名学生与约1,700名教职人员。大学融合社会科学与自然科学，致力培养具有跨学科视野的领导者，通过知识创新应对社会挑战。