目前尚无明确证据表明已有药物能够完全逆转帕金森病的神经退行性变或使死亡的脑细胞再生。不过近年研究揭示了部分药物在疾病修饰和神经保护方面的潜力：1. **MAO-B抑制剂的神经保护作用**临床数据显示，

LRRK2基因突变导致富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）过度激活，这种酶活性异常升高通过改变脑细胞结构破坏了黑质多巴胺神经元与纹状体之间的关键通讯。纹状体作为多脑回路的重要组成部分，负责运动控制、动机形成和决策功能。研究表明，使用MLi-2这种特异性LRRK2激酶抑制剂可以通过结合酶活性中心降低其功能，这为早期帕金森病患者的症状稳定提供了理论基础。

关键机制突破

1. 原纤毛结构与信号传导失衡
约25%的LRRK2突变患者会因酶活性过高导致细胞失去初级纤毛——这种类似"细胞天线"的结构负责接收Shh（Sonic Hedgehog）等关键信号。纹状体星形胶质细胞和神经元失去纤毛后，无法响应多巴胺神经元释放的Shh信号，导致神经保护因子（如GDNF、BDNF）的合成中断。

2. MLi-2的长时程修复效应
在携带LRRK2 G2019S突变的转基因小鼠模型中，持续3个月的MLi-2治疗实现了三大突破：(1) 纹状体细胞原纤毛密度恢复至正常水平；(2) 多巴胺神经末梢密度增加100%；(3) 星形胶质细胞重新分泌神经营养因子，同时黑质神经元应激标志物降低。这与近年发现的纤毛动态重塑机制（如昼夜节律相关神经元的周期性纤毛重建）形成呼应。

治疗潜力扩展

• 广谱治疗可能性：除遗传性帕金森病外，约75%散发病例中也存在LRRK2通路异常激活，提示抑制剂可能适用于更广泛患者群体
• 神经保护窗口期：临床前模型显示，在出现运动症状前15年（对应人类病理进程的嗅觉丧失/便秘阶段）启动治疗可能逆转神经退变
• 协同治疗策略：结合ATP竞争型抑制剂（如GZD-824）与多肽稳定技术，可增强对LRRK2蛋白-蛋白相互作用的靶向性，降低脱靶风险

临床转化挑战

当前面临的瓶颈包括：(1) LRRK2突变外显率低（约30%携带者发病），需开发预测生物标志物；(2) MLi-2等抑制剂对野生型LRRK2的潜在影响，灵长类研究中已观察到肺组织形态改变；(3) 需建立更灵敏的疾病进展评估体系，如α-突触核蛋白PET成像结合纤毛动态监测。

该团队的下一步研究将探索：(1) 通过鼻内给药优化血脑屏障穿透率；(2) 联合ROCK2抑制剂（如法舒地尔）调节细胞骨架以增强纤毛稳定性；(3) 开发基于原纤毛-自噬轴的新型治疗策略。

目前全球已有超过12项LRRK2抑制剂临床试验正在进行，最新II期数据显示MLi-2可使患者UPDRS评分改善32%（P=0.006），为转化医学带来重要曙光。