癌症通过基因突变和微环境重塑发展出多种免疫逃逸机制，使其能够“智取”人体免疫系统。以下是关键的分子机制和研究进展：### 一、抗原呈递机制缺陷1. **MHC-I类分子功能障碍** β2-微球

该研究发表于《自然·通讯》。研究发现人类与非人灵长类动物间关键的免疫蛋白Fas配体（FasL）存在微小遗传差异。人类特有的单氨基酸突变（丝氨酸取代脯氨酸，位于第153位）使该蛋白更易被肿瘤微环境中的纤溶酶切割失活，这种现象在猩猩等灵长类中未观察到。

加州大学戴维斯分校的Jogender Tushir-Singh教授指出："FasL的进化突变可能促进了人类大脑容量的扩大，但在癌症背景下却形成了不利的进化妥协——使得某些肿瘤获得了抑制免疫系统的途径"。这一发现为解释人类癌症发病率显著高于其他灵长类提供了新视角。

肿瘤微环境失活关键免疫武器

FasL作为免疫细胞膜蛋白，通过触发凋亡机制发挥抗癌作用。但在实体瘤中，纤溶酶（三阴性乳腺癌、卵巢癌等高侵袭性肿瘤中普遍高表达）可特异性切割人类FasL的易感性位点。研究显示，即使CAR-T细胞成功浸润肿瘤，其FasL武器系统仍可能被肿瘤微环境中的蛋白酶"缴械"，这解释了CAR-T疗法在血液肿瘤有效但实体瘤疗效欠佳的现象。

联合治疗新策略

关键突破在于：通过纤溶酶抑制剂（如ε-氨基己酸）或工程化抗体保护FasL切割位点，可显著恢复免疫细胞的杀伤能力。这种联合策略为三阴性乳腺癌等实体瘤治疗开辟了新方向：

1. 临床试验显示靶向MUC1糖蛋白的CAR-T细胞可减少三阴性乳腺癌生长
2. 纳米载体介导的纤溶酶抑制剂递送系统可增强肿瘤靶向性
3. 基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）可构建抗切割型FasL的工程化免疫细胞

进化医学视角的启示

基因组学研究表明，BRCA1等肿瘤相关基因在灵长类进化中显示出正向选择特征。FasL突变可能是人类进化过程中抗病毒防御与癌症易感性之间的权衡产物。该发现提示：

• 人类特有的基因适应性可能带来癌症风险代价
• 灵长类比较基因组学为免疫治疗靶点筛选提供新思路
• 癌症易感性差异可能反映不同物种的生命史策略

目前研究者正在开发针对纤溶酶阳性肿瘤的个体化治疗方案，结合单克隆抗体与蛋白酶抑制剂的新型疗法已进入临床前研究阶段。这一突破性发现为改善实体瘤免疫治疗提供了重要理论基础和实践方向。