科学家们近期揭示了神经元内一种与糖代谢密切相关的分子机制，这一发现可能为阿尔茨海默病（AD）及其他神经退行性疾病的治疗提供新方向。神经元不仅将糖分作为能量来源，还会通过特定代谢通路将其转化为抗氧化防御系统的能量支持。以下是该机制的关键要点及科学依据：
### 1. **糖代谢与抗氧化防御的耦合机制**
- 神经元通过激活糖裂解酶（GlyP），将部分糖分代谢产物转移至抗氧化系统的关键环节。这种能量重定向可增强谷胱甘肽（GSH）等内源性抗氧化物质的合成能力，从而中和活性氧（ROS）对细胞的损伤。
传统观点认为糖原是储存在肝脏和肌肉中的能量储备，而神经元中的微量糖原长期被忽视。这项新研究通过果蝇和人类额颞叶痴呆模型发现，tau蛋白病（包含阿尔茨海默病等神经退行性疾病）中神经元会异常积累糖原。研究负责人Sudipta Bar博士指出，tau蛋白会与糖原物理结合，阻碍其分解过程，这种积累直接促进了疾病进展。
研究团队发现，糖原分解的关键酶糖原磷酸化酶（GlyP）活性不足时，神经元丧失通过戊糖磷酸途径（PPP）生成NADPH和谷胱甘肽的能力，导致氧化应激防御机制崩溃。通过激活GlyP，研究人员成功将糖原分解产物转向PPP途径，在果蝇模型中观察到氧化损伤减少和寿命延长，这一机制在人类诱导多能干细胞分化的神经元中也得到验证。
饮食限制（DR）被发现能自然增强GlyP活性，其效果可通过8-Br-cAMP分子实现药物模拟。该机制可能解释GLP-1类药物（如减肥药司美格鲁肽）在痴呆治疗中的潜在作用。值得注意的是，额颞叶痴呆患者神经元中同样观察到糖原积累及GlyP激活的保护效应，这为跨疾病治疗策略提供了依据。
研究揭示了糖原代谢的新范式：神经元不再将糖原单纯作为能量储备，而是将其作为调控氧化还原稳态的关键介质。通过蛋白组学分析，团队发现tau与糖原代谢酶类存在直接相互作用，建立了tau病理与代谢失调的分子联系。
该成果得益于巴克研究所的多学科协作模式：Kaphi实验室的果蝇衰老模型、Schilling实验室的蛋白质组学技术、Ellerby实验室的人类iPSCs平台形成技术闭环。研究者强调，果蝇模型的高通量筛选能力为人类神经元研究提供了精准方向。
"这项工作改变了我们对大脑糖原的认知，"Kapahi教授总结道，"针对糖原代谢网络的干预策略——无论是通过饮食调控、酶激活剂开发，还是现有药物的再利用——都可能为阿尔茨海默病和相关tau蛋白病开辟全新治疗维度。"目前研究团队正致力于开发特异性GlyP激活剂，并探索该通路与其他神经退行性疾病的关联。