"真菌为我们带来了青霉素，"宾夕法尼亚大学化学与生物分子工程系及生物工程系Sherry Gao教授表示，她作为通讯作者在《自然·化学生物学》新发表的研究论文中强调，"这些发现表明天然产物中蕴藏着更多待发现的药物。"

从灾祸到良药

黄色孢子的曲霉菌（Aspergillus flavus）长期被视为微生物界的反派。1920年代考古学家打开图坦卡蒙陵墓后，发掘团队接连发生的离奇死亡事件引发了法老诅咒的传闻。数十年后，医学界推测千年休眠的真菌孢子可能与此有关。

1970年代，12名科学家进入波兰卡齐米日四世陵墓，其中10人于数周内相继死亡。后续调查显示该墓含有可导致肺部感染的A. flavus菌株，其对免疫缺陷人群尤为危险。

如今，这种真菌竟成为新型癌症疗法的潜在来源。

珍稀真菌发现

该疗法属于核糖体合成及翻译后修饰肽（RiPPs）类别。"RiPPs"名称源自其合成机制——由核糖体产生后经化学修饰增强抗癌特性。宾大博士后研究员、论文第一作者聂秋月指出："这些化合物的纯化极具挑战性。"

尽管细菌中已发现数千种RiPPs，真菌RiPPs仅获少量确认。部分原因是过去研究将真菌RiPPs误判为非核糖体肽，且对其合成机制认知有限。"合成过程虽然复杂，却赋予其卓越生物活性，"聂补充道。

化合物猎寻

研究团队首先扫描了12种曲霉菌株，通过代谢产物与已知RiPPs成分比对，锁定A. flavus为重点研究对象。

基因分析显示A. flavus中某特定蛋白是RiPPs来源。当关闭相关基因时，RiPPs特征标记随之消失。

这种代谢组学与基因组学结合的创新方法不仅准确定位RiPPs来源，更为未来发现更多真菌RiPPs提供新策略。

高效新药

纯化获得的四种RiPPs具有独特的互锁环状结构，被命名为"asperigimycins"。即使未经修饰，其中两种变体对白血病细胞显现强烈杀伤效果。

添加蜂王浆中特有脂质分子的变体，其疗效与FDA批准的白血病治疗药物阿糖胞苷和柔红霉素相当。

破解细胞通路

基因功能实验揭示SLC46A3基因是关键通道，该基因协助物质穿越溶酶体屏障。"这不仅是asperigimycins的入口，更为其他环状肽类药物开辟通路，"聂解释道。自2000年以来，已有近二十种环状肽药物获批治疗癌症、狼疮等疾病。

阻断细胞分裂

进一步研究表明asperigimycins通过抑制微管形成阻断癌细胞分裂。"值得注意的是，它们对乳腺癌、肝癌、肺癌细胞及多种微生物影响微弱，显示高度选择性，"高教授强调。

未来展望

研究团队在其他真菌中发现类似基因簇，提示更多RiPPs有待发现。"尽管发现数量有限，但几乎都具备强大生物活性，这是极具潜力的新领域，"聂表示。下一步将开展动物实验，目标推进至临床试验。

"自然是座神奇药库，"高教授总结道，"作为工程师，我们将持续探索自然奥秘，设计更优解决方案。"

本研究由宾夕法尼亚大学工程与应用科学学院、莱斯大学、匹兹堡大学、MD安德森癌症中心、圣路易斯华盛顿大学医学院、贝勒医学院及波尔图大学合作完成。

研究获美国国立卫生研究院（R35GM138207等）、宾夕法尼亚大学、韦尔奇基金会（C-2033-20200401）、NIH分子生物物理项目（T32 GM008280）、德克萨斯癌症预防研究所（RR220087等）及美国国家科学基金会（OAC-2117681等）资助。

共同作者包括莱斯大学方龙钊、于雪荣等；MD安德森孙春晓、刘帅；匹兹堡大学Mithun C. Madhusudhanan；贝勒医学院Sandipan Roy Chowdhury团队；波尔图大学Maria Zotova；圣路易斯华盛顿大学Andy Xu等研究者。