0.05%的RNA作用过程让癌症自我摧毁

发表在EMBO报告上的研究表明，阻断次要剪接能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌中的肿瘤生长，同时基本不伤害健康细胞。

这项由澳大利亚医学研究所WEHI开展的动物模型和人类细胞研究，证明了该策略在靶向由常见致癌基因突变驱动的癌症方面的潜力。

要点概览

• 新研究表明靶向次要剪接可显著降低肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长。
• 该策略对由KRAS突变驱动的癌症尤为有效，KRAS突变是癌症中最常见的基因改变之一。
• 该研究证明了次要剪接抑制在多种癌症模型中的治疗潜力。

次要剪接的重要性

剪接是细胞将长链RNA剪接是细胞将长链RNA转化为称为信使RNA的较短片段的过程，信使RNA为蛋白质生产提供模板。

虽然主要剪接承担了99.5%的工作，但次要剪接对剩余的0.05%基因（影响人类基因组约20,000个基因中的700个）是不可000个基因中的700个）是不可或缺的过程。

新研究揭示，阻断次要剪接会导致癌细胞中DNA损伤积累，并激活关键的肿瘤抑制通路，从而引发细胞死亡。值得注意的是，健康细胞基本不受影响。

尽管次要剪接仅影响一小部分基因，但它对驱动细胞生长和分裂基因的正确表达至关重要——这使其成为癌细胞的潜在致命弱点。

重要的是，这些基因中有许多常被KRAS突变驱动的癌症劫持，而KRAS突变是实体瘤中最常见的基因改变之一。

WEHI实验室负责人Joan Heath教授表示，科学家们早就知道KRAS是许多侵袭性癌症的核心，但一直难以将这一知识转化为广泛有效的治疗方法。

「KRAS突变类型多样，使其极难治疗，因此即使经过数十年的科学努力，目前进展仍然有限。」Heath教授说。

「但我们的方法不同。我们不是试图靶向可能仅适用于部分患者的特定突变，而是破坏这些快速生长的癌症所依赖的基本破坏这些快速生长的癌症所依赖的基本过程。

「这项研究为长期抵抗传统方法的问题提供了新的解决途径，有望帮助更广泛的患者群体。」

显著成果揭示新疗法路径

通过使用斑马鱼和小鼠模型以及人类肺癌细胞，这项由WEHI主导的研究首次证明了在实体瘤体内模型中抑制次要剪接的效果。

研究发现，降低由RNPC3基因（次要剪接机制的重要组分）编码的蛋白质活性，可显著减缓肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长。

「仅通过将该蛋白质的量减半，我们就能显著降低肿瘤负荷。」该研究的第一作者Karen Doggett博士说。

「这是个惊人的结果，尤其是考虑到这些癌症通常具有极强的耐药性。」

该研究还揭示，破坏次要剪接会触发p53肿瘤抑制通路——这是机体对抗癌症的关键防御机制。

p53蛋白被称为「基因组守护者」，它通过阻滞细胞分裂、启动DNA修复或触发细胞死亡来响应DNA损伤。这条著名通路在许多癌症中经常发生突变或失活，导致癌细胞不受控制地生长。

「阻断次要剪接会导致DNA损伤并激活这一关键防御反应，意味着具有功能性p53通路的癌症可能特别易受此策略影响。」Doggett博士说。

「这为开发更有效且毒性更低的为开发更有效且毒性更低的治疗方法打开了大门，为目前治疗选择有限的侵袭性癌症患者带来了希望。」

药物研发合作

为寻找可能抑制次要剪接的化合物，研究团队求助总部位于WEHI的国家药物研发中心，通过对超过270,000种类药分子进行筛选，确定了多个有前景的候选分子。

「我们已经验证次要剪接是一个引人注目的治疗靶点——现在的挑战是开发一种能安全有效抑制它的药物化合物。」Heath教授说。

该研究利用了WEHI在基因发现和癌症生物学方面的深厚专业知识，展示了跨多个实验室和技术协作的力量。

「这项研究的优势之一在于我们使用的模型和肿瘤类型的广度。」Heath教授说。

「我们不仅测试了一种癌症或使用一种分析方法。这种方法的多样性使我们相信，该策略可能适用于多种癌症形式，而不仅限于特定条件。」

该研究得到了澳大利亚国家健康与医学研究委员会（NHMRC）、路德维希癌症研究所和美国国家神经疾病与中风研究所的支持。

题为「抑制次要剪接可抑制多种癌症的生长」的研究论文发表于EMBO报告。

Story Source:

Materials provided byWalter and Eliza Hall Institute.Note: Content may be edited for style and length.

Journal Reference:

Karen Doggett, Kimberly J Morgan, Anouk M Olthof, Stephen Mieruszynski, Benjamin B Williams, Alexandra L Garnham, Michael J G Milevskiy, Lachlan Whitehead, Janine Coates, Michael Buchert, Robert J J O’Donoghue, Thomas E Hall, Tracy L Putoczki, Matthias Ernst, Kate D Sutherland, Rahul N Kanadia, Joan K Heath.Inhibition of the minor spliceosome restricts the growth of a broad spectrum of cancers.EMBO Reports, 2025; DOI:10.1038/s44319-025-00511-8