自闭症的四种隐藏类型被揭示——每种类型揭示不同的遗传学背景

研究人员分析了来自SPARK（西蒙斯基金会资助的自闭症队列研究）中超过5000名儿童的数据，使用计算模型根据个体的特征组合对其进行分组。团队采用了一种“以人为本”的方法，考虑了每个人230多种广泛的特征，从社交互动、重复行为到发育里程碑，而不是寻找与单一特征相关的遗传联系。

这种方法使得研究者能够发现具有临床意义的自闭症亚型，并将其与不同的遗传特征图谱和发育轨迹联系起来，为理解自闭症背后的生物学机制提供了新的见解。他们的研究结果于7月9日发表在《自然·遗传学》杂志上。

“理解自闭症的遗传学对于揭示导致该疾病的生物学机制、实现更早更准确的诊断以及指导个性化护理至关重要，”资深研究作者、普林斯顿精准健康中心主任、普林斯顿大学Maduraperuma/Khot计算机科学教授、刘易斯-西格勒综合基因组学研究所成员、西蒙斯基金会熨斗研究所计算生物学中心基因组学副主任Olga Troyanskaya说。

该研究定义了自闭症的四种亚型——社交行为挑战型（Social and Behavioral Challenges）、混合型伴发育迟缓（Mixed ASD with Developmental Delay）、中度挑战型（Moderate Challenges）和广泛影响型（Broadly Affected）。每个亚型都表现出独特的发育、医学、行为和精神特征，重要的是，具有不同的遗传变异模式。

• 处于社交行为挑战型的个体表现出自闭症核心特征，包括社交困难和重复行为，但通常以与非自闭症儿童相似的速度达到发育里程碑。他们也常常在患有自闭症的同时经历共患疾病，如多动症（ADHD）、焦虑、抑郁或强迫症。这是研究中较大的群体之一，约占研究参与者的37%。
• 混合型伴发育迟缓群体倾向于比非自闭症儿童更晚达到发育里程碑，如走路和说话，但通常不表现出焦虑、抑郁或破坏性行为的迹象。“混合”指的是该群体内在重复行为和社交挑战方面存在的差异。该群体约占参与者的19%。
• 患有中度挑战型的个体表现出与自闭症相关的核心行为，但不如其他群体强烈，并且通常以与非自闭症人群相似的轨迹达到发育里程碑。他们一般没有共患精神疾病。大约34%的参与者属于这一类别。
• 广泛影响型群体面临更极端和广泛的挑战，包括发育迟缓、社交和沟通困难、重复行为以及共患精神疾病，如焦虑、抑郁和情绪失调。这是最小的群体，约占参与者的10%。

“这些发现非常有价值，因为这些类别代表了不同的临床表现和结果，最关键的是，我们能够将它们与不同的潜在生物学基础联系起来，”普林斯顿大学博士生、共同第一作者Aviya Litman说。

亚型背后的独特遗传学

几十年来，自闭症研究人员和临床医生一直在寻求对自闭症亚型的明确定义，以帮助诊断和护理。众所周知，自闭症具有高度遗传性，涉及许多基因。

“虽然遗传检测已经是自闭症患者标准护理的一部分，但迄今为止，这种检测只能揭示约20%患者的自闭症致病变异，”研究的共同作者、西奈山伊坎医学院Seaver自闭症研究与治疗中心的临床心理学家、西蒙斯基金会自闭症研究计划（SFARI）副主席兼高级科学官Jennifer Foss-Feig说。本研究采用了一种不同于经典基因发现的方法，通过识别与不同类型的基因突变和受影响生物通路相关的可靠自闭症亚型。

例如，在广泛影响型群体中的儿童显示出最高比例的有害新生突变——这些突变并非遗传自父母任何一方——而只有混合型伴发育迟缓群体更可能携带罕见的遗传性基因变异。虽然这两种亚型的儿童共享一些重要特征，如发育迟缓和智力障碍，但这些遗传差异表明，表面上相似的临床表现背后存在不同的机制。

“这些发现指向了连接不同通路与自闭症不同表现的具体假说，”Litman说，指的是不同自闭症亚型儿童之间的生物学差异。

此外，研究人员发现了每个亚型中受影响的不同生物学过程。“我们看到的不只是自闭症的一个生物学故事，而是多个不同的叙述，”熨斗研究所副研究科学家、共同第一作者Natalie Sauerwald说。“这有助于解释为什么过去的遗传学研究常常达不到预期效果——就像试图解决一个拼图游戏，却没有意识到我们实际上是在看多个不同的拼图混在一起。直到我们首先将个体按亚型分开，我们才能看清全貌，即遗传模式。”

自闭症生物学在不同时间线上展开

研究团队还发现，自闭症亚型在遗传干扰影响大脑发育的时间上存在差异。基因在特定时间开启和关闭，指导不同的发育阶段。虽然自闭症的大部分遗传影响被认为发生在出生前，但在社交行为挑战型亚型——该型通常有显著的社交和精神挑战，没有发育迟缓，且诊断较晚——中，突变发生在童年后期才变得活跃的基因上。这表明，对于这些儿童，自闭症的生物学机制可能在出生后才显现，与其较晚的临床表现相一致。

“通过大规模整合遗传学和临床数据，我们现在可以开始绘制从生物学机制到临床表现的自闭症轨迹图，”共同作者、刘易斯-西格勒研究所和普林斯顿精准健康高级学术研究经理Chandra Theesfeld说。

自闭症研究的范式转变

这项研究建立在Troyanskaya及其合作者十多年来的自闭症基因组学研究基础上，得到了西蒙斯基金会和美国国立卫生研究院的支持，最近还获得了2022年启动的跨学科计划——普林斯顿精准健康的支持。它得益于基因组学、临床心理学、分子生物学、计算机科学与建模以及计算生物学等跨学科专业知识的紧密结合——专家们来自普林斯顿精准健康、熨斗研究所和SFARI。

“这是一个全新的范式，提供这些群体作为研究自闭症遗传学的起点，”Theesfeld说。研究者现在不再寻求一个适用于所有自闭症个体的生物学解释，而是可以研究驱动每个亚型的独特遗传和生物学过程。

这种转变可能重塑自闭症研究和临床护理——帮助临床医生预测诊断、发育和治疗的不同轨迹。“定义具有生物学意义的自闭症亚型，是实现神经发育疾病精准医疗愿景的基础，”Sauerwald说。

虽然目前的工作定义了四种亚型，“但这并不意味着只有四类，”Litman说。“这意味着我们现在有一个数据驱动的框架，表明至少有四种亚型——而且它们在临床和基因组学上都是有意义的。”

展望未来

对于正在应对自闭症的家庭来说，了解孩子属于哪种自闭症亚型可以提供新的清晰度、量身定制的护理、支持和社区。“了解更多自闭症个体的遗传原因，可能带来更有针对性的发育监测、精准治疗以及在学校或工作中度身定制的支持和便利，”Foss-Feig说。“它可以在自闭症儿童还小的时候，告诉家庭更多关于他们可能经历——或可能不会经历——的症状，在一生中需要注意什么，寻求哪些治疗，以及如何为他们的未来做计划。”

除了理解自闭症亚型及其潜在生物学机制方面的贡献外，该研究还提供了一个强大的框架，用于表征其他复杂的、异质性的疾病，并寻找具有临床意义的疾病亚型。正如Theesfeld所说：“这为无数新的科学和临床发现打开了大门。”

题为“表型异质性分解揭示自闭症的潜在遗传程序”的论文于7月9日发表在《自然·遗传学》杂志上。除了Litman、Sauerwald、Foss-Feig、Theesfeld和Troyanskaya之外，共同作者还包括西蒙斯基金会的LeeAnne Green Snyder、熨斗研究所的Christopher Y. Park和Yun Hao，以及在西蒙斯基金会休假期间参与研究的内盖夫本-古里安大学的Ilan Dinstein。该研究部分得到了美国国立卫生研究院和西蒙斯基金会的支持。