突破：放疗如何协助免疫系统杀伤癌细胞

在7月22日发表于《自然·癌症》的研究中，研究人员深入探索了非小细胞肺癌的分子生物学机制，旨在阐明当癌症接受放疗后免疫疗法或单独免疫疗法治疗时，细胞和分子层面随时间发生的变化。他们发现，放疗联合免疫疗法在对免疫疗法通常无反应的肺癌中诱导了全身性抗肿瘤免疫应答。该联合疗法还在具有免疫疗法耐药特征的肿瘤患者中产生了改善的临床反应。

从临床角度看，结果表明放疗可帮助部分患者克服免疫疗法耐药性。

"对于部分我们不预期出现治疗反应的肺癌，放疗可能特别有效地帮助规避对免疫疗法的原发性耐药；这也可能适用于获得性耐药，"资深研究作者、医学及哲学博士Valsamo 'Elsa' Anagnostou表示。Anagnostou博士是约翰·霍普金斯大学上消化道恶性肿瘤项目共同主任、胸部肿瘤生物样本库主任、精准肿瘤分析负责人、约翰·霍普金斯分子肿瘤委员会共同领导者及肺癌精准医疗卓越中心共同主任。

研究人员长期致力于更好地理解为何某些肿瘤会对免疫疗法产生耐药性——该治疗策略利用人体自身免疫系统对抗癌细胞——以及如何阻断这种耐药性。

放疗因其独特的"远隔效应"现象被提出作为诱导全身免疫应答的可能方法。原发性肿瘤部位的放疗通常导致肿瘤细胞死亡并释放其内容物至局部微环境。有时，免疫系统会识别这些内容物，学习肿瘤的分子特征，随后激活全身免疫细胞攻击非放疗靶点的肿瘤部位，包括体内远离原发癌的病灶。

基于此效应，放疗可能增强免疫疗法对抗癌症的效果，即使远离原始放疗部位。然而，关于远隔效应背后的分子生物学机制，或如何预测其在哪些患者及何时发生，目前认知甚少。

为研究此现象，Anagnostou团队获取了肺癌患者治疗过程中不同时间点及身体不同部位（不仅限于原发肿瘤部位）的样本。他们与荷兰癌症研究所的Willemijn Theelen和Paul Baas合作，后者正在开展一项评估放疗后免疫疗法（特别是PD-1抑制剂派姆单抗）效果的II期临床试验。

在Theelen和Baas协助下，Anagnostou团队分析了来自72名患者的293份血液和肿瘤样本，这些样本采集于基线期及治疗3-6周后。对照组患者仅接受免疫疗法，而实验组接受放疗后免疫疗法。

团队随后对样本进行多组学分析——即整合基因组学、转录组学及多种细胞检测等"组学"工具——深入表征远离放射部位肿瘤区域的免疫系统在全身及局部微环境中的变化。

团队特别关注免疫学"冷"肿瘤——即通常对免疫疗法无反应的肿瘤。这些肿瘤可通过特定生物标志物识别：低突变负荷、无PD-L1蛋白表达、或存在Wnt信号通路突变。

研究发现，接受放疗联合免疫疗法后，远离放射部位的"冷"肿瘤微环境发生显著重塑。Anagnostou将此转变描述为肿瘤"升温"，即从几无免疫活性状态转变为具有强免疫活性的炎症状态，包括新老T细胞的扩增。

"我们的发现揭示了放疗如何增强对单独免疫疗法无反应肺癌的全身抗肿瘤免疫应答，"主导多组学分析的第一作者Justin Huang表示，"此项工作彰显了国际跨学科合作在转化癌症生物学洞见至临床价值中的重要性。" Huang因其突破性发现荣获2025年保罗·埃尔利希研究奖，该奖项表彰约翰·霍普金斯大学医学院青年研究者及其导师的杰出贡献。

Anagnostou团队与约翰·霍普金斯金梅尔癌症中心肿瘤学副教授、布隆伯格-金梅尔癌症免疫治疗研究所研究员Kellie Smith博士合作，聚焦于通过放疗联合免疫疗法获得长期生存的患者，通过功能测试探究患者自身T细胞在体内的活动。细胞培养实验证实，接受放疗联合免疫疗法患者体内扩增的T细胞确实能识别来自其肿瘤的特定突变相关新抗原。

最终，通过追踪临床试验患者结局，团队观察到因放疗而"升温"的免疫学冷肿瘤患者比未接受放疗者预后更佳。

"这令人极其振奋，真正形成了完整闭环，"Anagnostou表示，"我们不仅捕捉到远隔效应，更在预期不会出现免疫疗法应答的肿瘤中将免疫反应与临床结局相关联。"

利用同一患者队列的样本，团队近期致力于通过检测血液中循环肿瘤DNA(ctDNA)捕捉机体对免疫疗法的反应。该成果已于4月28日在芝加哥举行的美国癌症研究协会年会上发布。

研究共同作者还包括Zineb Belcaid、Mimi Najjar、Daphne van der Geest、Dipika Singh、Christopher Cherry、Archana Balan、James R. White、Jaime Wehr、Rachel Karchin、Noushin Niknafs和Victor E. Velculescu。拉德堡德大学医学中心的Michel M. van den Heuvel亦有贡献。

本研究获约翰·霍普金斯布隆伯格-金梅尔癌症免疫治疗研究所及美国国立卫生研究院（资助号#CA121113）支持。

过去五年中，Anagnostou就职的约翰·霍普金斯大学曾获阿斯利康、LabCorp/个人基因组诊断、德尔菲诊断及百时美施贵宝资助。她担任阿斯利康和Neogenomics有偿顾问，并从Foundation Medicine、Guardant Health及LabCorp/个人基因组诊断获得酬金。作为约翰·霍普金斯大学提交的六项专利共同发明人，其专利涉及癌症基因组分析、ctDNA治疗反应监测及免疫疗法应答的免疫基因组特征，相关专利已授权给一个或多个实体。根据许可协议条款，大学及发明人有权获得费用和专利使用费分配。约翰·霍普金斯大学依据其利益冲突政策管理这些安排。