索尔克研究所的研究人员利用CRISPR技术发现了控制脂肪细胞生长和脂质储存的隐蔽微蛋白，并确认了一个靶标——脂肪细胞-smORF-1183。这一突破有望开发出比GLP-1等现有药物更有效的肥胖治疗方法。
索尔克研究所的科学家正在探索一种基于微蛋白的新型治疗策略。这类遍布全身的分子在健康和疾病中均发挥作用，但长期以来研究不足。通过CRISPR基因编辑技术对数千个脂肪细胞基因进行筛选，研究人员发现了数十个可能编码微蛋白的基因——其中一种已获证实——这些基因可调控脂肪细胞增殖或脂质积累。
这项2025年8月7日发表于《美国国家科学院院刊》的研究，鉴定出可能成为治疗肥胖症及其他代谢紊乱疾病药物靶点的新型微蛋白。该研究同时展现了CRISPR筛选在未来微蛋白发现中的价值。
"CRISPR筛选能高效定位肥胖和代谢过程中的关键因子，这些都可能成为治疗靶点，"资深作者、索尔克研究所Frederik Paulsen讲席教授Alan Saghatelian表示，"新技术让我们得以揭示微蛋白驱动的新型生物调控层级。筛选范围越广，发现的疾病相关微蛋白就越多，未来药物开发的潜在靶点也就越丰富。"
当前肥胖与代谢紊乱治疗现状
当能量摄入超过消耗时，脂肪细胞会增大体积并增加数量。这些细胞以脂质分子形式储存多余能量。适度储存尚可管理，但过度积累会导致全身性炎症和器官功能障碍。
这个复杂能量储存系统受多因素调控。核心难题在于：如何全面发现这些因子？又如何筛选出具有治疗潜力的候选靶点？
这始终是索尔克科学家探索的方向。Ronald Evans教授已深耕该领域数十年。作为PPARγ研究权威（该蛋白是脂肪细胞发育的关键调控因子和糖尿病治疗的重要靶点），Evans团队开发的数种PPARγ靶向药物虽能治疗肥胖，却伴随体重增加和骨质流失等副作用。理想的PPARγ靶向疗法至今尚未问世。
当PPARγ药物受挫时，GLP-1药物登上舞台。这种可归类为微蛋白的肽类物质能调节血糖和食欲。但与PPARγ药物类似，GLP-1也存在肌肉流失和恶心等副作用。尽管如此，GLP-1药物的流行仍预示着微蛋白药物在肥胖治疗领域的广阔前景。
Saghatelian团队正运用新型遗传学工具，从基因组"暗物质"中寻找下一代微蛋白疗法。多年来，基因组大片区域被视为"垃圾序列"而未获探索。技术进步使科学家得以发现这个隐藏的微蛋白世界——将已知蛋白质库扩大了10%至30%。
研究团队采用创新CRISPR筛选技术系统扫描这些"暗区"，同步发现数千个可能参与脂质储存和脂肪细胞生物学的潜在微蛋白，加速寻找下一代PPARγ或GLP-1类药物。
CRISPR筛选如何加速微蛋白发现
CRISPR筛选通过敲除目标基因并观察细胞存活状态，帮助科学家确定基因功能。本研究重点关注可能编码脂肪细胞分化或增殖相关微蛋白的基因。
"我们想知道多年代谢研究中是否遗漏了重要因素，"第一作者、博士后Victor Pai解释道，"CRISPR能精准筛选出影响脂质积累和脂肪细胞发育的功能基因。"
该研究延续了团队前期工作。此前通过分析小鼠脂肪组织来源的微蛋白编码RNA链，已发现数千种潜在微蛋白。新研究首先扩展了样本库，纳入来自前脂肪细胞模型的新微蛋白——该模型能捕捉从前脂肪细胞到成熟脂肪细胞的全分化过程。随后通过CRISPR筛选确定这些微蛋白在脂肪细胞分化或增殖中的作用。
"我们并非首个用CRISPR筛选微蛋白的团队，"Pai强调，"但是首个专注于脂肪细胞增殖相关微蛋白的研究。这对代谢和肥胖研究具有重大意义。"
目标微蛋白与后续计划
通过小鼠模型和CRISPR筛选，团队鉴定出38个可能参与脂肪细胞分化过程中脂滴形成（反映脂肪储存增加）的潜在微蛋白。由于筛选针对的是编码基因而非微蛋白本身，需进一步验证其功能性。
团队对候选微蛋白Adipocyte-smORF-1183的验证取得突破，该蛋白可能影响脂肪细胞（即脂肪细胞）的脂滴形成。这一发现不仅推进了对肥胖相关脂质积累调控机制的理解，也证实了CRISPR在脂肪细胞生物学研究中的有效性。
"科研就是持续改进的过程，"Saghatelian指出，"随着技术和工作流程的优化，我们将加速发现进程，最终提升治疗效果。"
下一步将使用人类脂肪细胞重复实验。团队希望其成果能激励更多研究者运用CRISPR技术探索基因组"暗物质"——就像曾被视作"垃圾DNA"的Adipocyte-smORF-1183那样。通过扩展细胞库筛选验证，未来有望开发出更优秀的肥胖与代谢紊乱治疗方案。
其他作者包括索尔克研究所的Hazel Shan、Cynthia Donaldson、Joan Vaughan、Eduardo V. De Souza、Carolyn O'Connor和Michelle Liem；斯克里普斯研究所的Antonio Pinto和Jolene Diedrich。
本研究获美国国立卫生研究院（F32 DK132927等多项基金）、Ferring基金会、Clayton基金会及Larry and Carol Greenfield技术基金支持。