阿尔茨海默病的风险可能始于大脑边界，而非内部

格拉德斯通研究所和加州大学旧金山分校（UCSF）的新研究表明，阿尔茨海默病和中风等神经系统疾病的许多遗传风险因素正是在这些守护细胞中发挥作用。

"在研究影响大脑的疾病时，大多数研究都集中在其驻留神经元上，"该研究资深作者、格拉德斯通研究员Andrew C. Yang博士说，"我希望我们的发现能引发更多对构成大脑边界的细胞的关注，这些细胞可能在阿尔茨海默病等疾病中扮演核心角色。"

这项发表在《神经元》杂志上的研究解答了关于遗传风险起源的长期疑问，并指出大脑防御系统的脆弱性可能是疾病的关键触发因素。

绘制大脑守护者图谱

多年来，大规模遗传学研究已将数十种DNA变异与阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病的更高风险联系起来。

然而，一个主要谜团仍然存在：超过90%的这些变异不在基因本身中，而是在周围不包含制造蛋白质代码的DNA中，这些区域曾被视为"垃圾DNA"。它们实际上充当复杂的调光开关，控制基因的开启或关闭。

迄今为止，科学家们还没有完整的图谱来显示哪些开关控制哪些基因，或在哪些特定脑细胞中运作，这阻碍了从遗传发现到新治疗方法的路径。

新技术找到答案

血脑屏障是大脑的前线防御——由血管细胞、免疫细胞和其他支持细胞组成的细胞边界，精密控制着进入大脑的物质。

然而，即使使用该领域最强大的遗传技术，这些重要细胞也难以研究。为克服这一难题，格拉德斯通团队开发了MultiVINE-seq技术，能够温和地从死后人脑组织中分离血管和免疫细胞。

这项技术首次让团队能够同时绘制两层信息：每个细胞内的基因活动和"调光开关"设置（称为染色质可及性）。科学家们研究了30份来自患有和未患神经系统疾病个体的大脑样本，详细观察了遗传风险变异在所有主要脑细胞类型中的功能。

在格拉德斯通研究员Ryan Corces博士和Katie Pollard博士的密切合作下，第一作者Madigan Reid博士和Shreya Menon将他们的单细胞图谱与阿尔茨海默病、中风和其他脑部疾病研究的大规模遗传数据整合。这揭示了疾病相关变异活跃的位置——许多被发现活跃在血管和免疫细胞中而非神经元中。

"在此之前，我们知道这些遗传变异会增加疾病风险，但我们不知道它们在大脑屏障细胞类型中的具体作用位置和方式，"Reid说，"我们的研究表明，许多变异实际上是在大脑的血管和免疫细胞中发挥作用。"

不同疾病，不同破坏

该研究最引人注目的发现之一是，遗传风险变异以根本不同的方式影响大脑的屏障系统，具体取决于疾病类型。

"我们惊讶地发现，中风和阿尔茨海默病的遗传驱动因素有如此不同的影响，尽管两者都涉及大脑血管，"Reid说，"这表明它们涉及完全不同的机制：中风是结构弱化，而阿尔茨海默病是免疫信号功能障碍。"

在中风中，遗传变异主要影响负责血管结构完整性的基因，可能削弱血管的物理结构。而在阿尔茨海默病中，变异放大了调节免疫活性的基因，表明过度活跃的炎症——而非结构脆弱——是关键问题。

在阿尔茨海默病相关变异中，有一个特别突出。位于PTK2B基因附近的常见变异（存在于超过三分之一人群中）在T细胞（一种免疫细胞）中最为活跃。该变异增强了基因表达，可能促进T细胞激活并进入大脑，使免疫细胞过度活跃。研究团队在淀粉样斑块（阿尔茨海默病的标志性粘性蛋白质堆积）附近发现了这些超活跃的免疫细胞。

"科学界正在讨论T细胞和相关免疫系统成分在阿尔茨海默病中的作用，"Yang说，"我们在此提供了人类遗传证据，表明常见的阿尔茨海默病风险因素可能通过T细胞发挥作用。"

令人兴奋的是，PTK2B是一个已知的"可药物化"靶点，抑制其功能的疗法已在癌症临床试验中。这项新研究开辟了一条新途径，探索这些药物是否可重新用于阿尔茨海默病治疗。

位置，位置，位置

这项关于大脑"守护"细胞的研究指出了两个保护大脑的新机会。

这些细胞位于大脑与身体的关键界面上，持续受到生活方式和环境暴露的影响，这些因素可能与遗传倾向协同作用导致疾病。它们的位置也使它们成为未来治疗的有希望靶点，可能允许开发能够从"外部"增强大脑防御的药物，而无需跨越强大的血脑屏障。

"这项工作将大脑的血管和免疫细胞置于聚光灯下，"Yang说，"考虑到它们在建立大脑与身体和外界关系中的独特位置和作用，我们的工作可能为新的、更易获得的药物靶点和生活方式干预提供信息，从外向内保护大脑。"

关于研究

这项题为"人类大脑血管多组学阐明疾病风险关联"的研究于2025年7月28日发表在《神经元》杂志上。

除了Yang、Reid、Corces和Pollard外，该研究的其他作者还包括格拉德斯通的Shreya Menon、Hao Liu、Haoyue Zhou、Zhirui Hu、Bella Ding、Zimo Zhang、Sophia Nelson和Amanda Apolonio；加州大学旧金山分校的Simon Frerich；拉什大学医学中心的Shahram Oveisgharan和David A. Bennett；以及慕尼黑大学的Martin Dichgans。

该研究得到了国家神经疾病和中风研究所（1R01NS128909-01）、阿尔茨海默病协会（ADSF-24-1345199-C，AARF-22-923641）、BrightFocus基金会（A2022027F）、治愈阿尔茨海默病基金、路德维希家族基金会、杜比家族基金、Bakar衰老研究所、国家心理健康研究所（R01-MH123178）、国家老龄化研究所（P01-AG073082，U01-AG072573）、Leducq基金会（22CVD01，BRENDA）、Joachim Herz基金会和国家人类基因组研究所（UM1-HG012076）的支持。