科学家破解脑细胞团块奥秘，成功将其消除

这些被认为不可逆的类固体团块，能够像海绵一样吸收对大脑健康至关重要的周围蛋白质，从而导致神经系统疾病。

这些有害RNA团块最初是如何形成的，一直是一个悬而未决的问题。

如今，布法罗大学的研究人员不仅揭示了细胞内蛋白质和核酸形成的微小液滴促进了RNA团块的形成，还展示了一种预防和分解这些团块的方法。

他们最近发表在《自然·化学》期刊上的研究结果，利用一种被称为反义寡核苷酸的工程化RNA链，能够结合并分散RNA团块。

"在显微镜下观察这些团块在蛋白质与RNA组成的致密液滴状混合物中随时间形成的过程令人着迷。同样令人震撼的是，当反义寡核苷酸将RNA聚集体拉开时，团块会溶解，"该研究的通讯作者、文理学院物理系副教授Priya Banerjee博士表示。"这一发现令人兴奋之处在于，我们不仅弄清了团块的形成机制，还找到了分解它们的方法。"

该研究获得了美国国立卫生研究院和圣裘德儿童研究医院的支持。

RNA团块的形成机制

该研究揭示了RNA团块如何在生物分子凝聚体内形成的新机制。

细胞利用RNA、DNA和蛋白质（或三者的组合）制造这些液态液滴。Banerjee团队对其进行了广泛研究，探索了它们在细胞功能和疾病中的作用，以及它们展现出的基础材料特性为合成生物学应用带来的新机遇。

重复RNA（即与疾病相关的、具有异常长重复序列的RNA分子）本质上将这些凝聚体作为宿主。在早期阶段，重复RNA完全混合在凝聚体内，但随着凝聚体老化，RNA分子开始聚集，形成被RNA贫乏的流体外壳包围的富RNA固体核心。

"重复RNA本身具有粘性，但有趣的是，它们不会自行相互粘附，因为会折叠成稳定的三维结构。它们需要特定环境才能展开并聚集，而凝聚体提供了这种环境，"该研究第一作者、Banerjee实验室博士生Tharun Selvam Mahendran解释道。

"关键的是，我们还发现即使宿主凝聚体溶解后，类固体的重复RNA团块仍然持续存在，"Mahendran补充道。"这种持久性部分解释了为何这些团块被认为是不可逆的。"

预防与逆转团块

研究团队首先证明，利用细胞中存在的RNA结合蛋白G3BP1可以阻止重复RNA聚集。

"RNA团块源于RNA链相互粘附，但如果在凝聚体中引入另一种粘性元素（如G3BP1），RNA之间的相互作用就会受阻，团块停止形成，"Banerjee解释道。"这就像在晶体生长溶液中引入化学抑制剂，有序结构无法正常形成。你可以将G3BP1视为一种观察分子伴侣，它与粘性RNA分子结合，确保RNA之间不会相互粘连。"

为逆转团块形成，团队采用了反义寡核苷酸（ASO）。由于ASO是短链RNA，其序列与重复RNA互补，因此不仅能结合易聚集的RNA，还能分解RNA团块。

团队发现ASO的解聚能力与其特定序列高度相关。任何序列改动都会导致ASO无法阻止聚集，更无法分解团块。

"这表明我们的ASO可被定制以仅靶向特定重复RNA，这对它作为潜在治疗应用的可行性是个积极信号，"Banerjee表示。

在Hypothesis Fund种子基金的资助下，Banerjee同时探索RNA在生命起源中的作用。他正在研究生物分子凝聚体是否可能在严酷的前生命世界中保护了RNA作为生物分子催化剂的功能。

"这真正展示了RNA如何进化出这些不同的物质形态——其中一些对生物功能甚至生命本身极其有益，而另一些则可能引发疾病，"Banerjee总结道。