阿尔茨海默病风险可能始于大脑边界，而非大脑内部

格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）和加州大学旧金山分校（UCSF）的一项新研究表明，阿尔茨海默病和中风等神经系统疾病的许多遗传风险因素正是在这些守护细胞中发挥作用。

"在研究影响大脑的疾病时，大多数研究都集中在其固有的神经元上，"该新研究的资深作者、格拉德斯通研究所研究员安德鲁·C·杨（Andrew C. Yang）博士表示。"我希望我们的发现能引发更多对构成大脑边界的细胞的兴趣，这些细胞在阿尔茨海默病等疾病中可能实际上处于核心地位。"

发表在《Neuron》杂志上的这些研究结果，解答了一个长期存在的关于遗传风险起源的问题，并表明大脑防御系统的脆弱性可能是疾病的关键触发因素。

绘制大脑守护者的图谱

多年来，大规模遗传学研究已将数十种DNA变异与阿尔茨海默病、帕金森病或多发性硬化症等神经系统疾病的较高风险联系起来。

然而，一个主要的谜团始终存在：超过90%的这些变异并不位于基因本身，而是存在于不包含制造蛋白质代码的周围DNA区域——这些区域曾被视为"垃圾DNA"。它们实际上发挥着复杂的"调光开关"作用，控制基因的开启或关闭。

迄今为止，科学家们还没有一个完整的图谱来指明哪些开关控制哪些基因，或者它们在哪些特定脑细胞中运作，这阻碍了从遗传发现到新疗法的道路。

新技术揭示答案

血脑屏障是大脑的前线防御——它是由血管细胞、免疫细胞和其他支持细胞组成的细胞边界，精细控制着物质进入大脑的通路。

然而，即使使用该领域最强大的遗传技术，这些重要细胞也一直难以研究。为了克服这一障碍，格拉德斯通团队开发了MultiVINE-seq技术，该技术能够温和地从死后人类脑组织中分离出血管和免疫细胞。

这项技术使团队首次能够同时绘制两层信息：基因活性以及每个细胞内的"调光开关"设置——即染色质可及性。科学家们研究了来自患有和未患有神经系统疾病的个体的30个脑样本，使他们得以详细观察遗传风险变异在所有主要脑细胞类型中的功能。

在格拉德斯通研究所研究员瑞安·科塞斯（Ryan Corces）博士和凯蒂·波拉德（Katie Pollard）博士的密切合作下，第一作者马迪根·里德（Madigan Reid）博士和斯雷亚·梅农（Shreya Menon）将他们构建的单细胞图谱与来自阿尔茨海默病、中风和其他脑疾病研究的大规模遗传数据进行了整合。这揭示了疾病相关变异活跃的位置——许多被发现活跃在血管和免疫细胞中，而非神经元中。

"在此之前，我们知道这些遗传变异会增加疾病风险，但我们不知道它们在大脑屏障细胞类型的背景下在何处或以何种方式起作用，"里德说。"我们的研究表明，许多变异实际上是在大脑的血管和免疫细胞中发挥功能。"

不同疾病，不同破坏

该研究最引人注目的发现之一是，遗传风险变异以根本不同的方式影响大脑的屏障系统，具体取决于疾病类型。

"我们惊讶地发现，中风和阿尔茨海默病的遗传驱动因素具有如此截然不同的效应，尽管两者都涉及大脑的血管，"里德说。"这表明它们涉及真正不同的机制：中风是结构弱化，而阿尔茨海默病则是免疫信号传导功能失调。"

在中风方面，遗传变异主要影响负责血管结构完整性的基因，可能削弱血管的物理结构。而在阿尔茨海默病中，这些变异放大了调节免疫活性的基因，表明过度活跃的炎症——而非结构脆弱——是关键问题。

在阿尔茨海默病相关变异中，有一个尤为突出。位于PTK2B基因附近的一个常见变异（存在于超过三分之一的人群中）在T细胞（一种免疫细胞）中活性最高。该变异增强了该基因的表达，可能促进T细胞的活化和进入大脑，使免疫细胞过度活跃。研究团队在淀粉样斑块（标志着阿尔茨海默病的粘性蛋白质积聚物）附近发现了这些被"过度激活"的免疫细胞。

"科学界正在争论T细胞和免疫系统相关成分在阿尔茨海默病中的作用，"杨说。"我们在此提供了人类遗传学证据，表明一个常见的阿尔茨海默病风险因素可能通过T细胞发挥作用。"

令人兴奋的是，PTK2B是一个已知的"可成药的"靶点，抑制其功能的疗法已在癌症临床试验中。这项新研究为探索此类药物能否重新用于阿尔茨海默病开辟了一条新途径。

位置至关重要

该研究关于大脑"守护者"细胞的发现指出了两个保护大脑的新机遇。

这些细胞位于大脑与身体之间的关键界面，持续受到生活方式和环境暴露的影响，这些因素可能与遗传易感性协同作用驱动疾病。它们所处的位置也使其成为未来疗法的有前景靶点，可能允许开发能够从"外部"增强大脑防御的药物，而无需穿越坚固的血脑屏障。

"这项工作将大脑的血管和免疫细胞推到了聚光灯下，"杨说。"鉴于它们在建立大脑与身体及外界关系的独特位置和作用，我们的研究可为开发新的、更易触及的药物治疗靶点和生活方式干预措施提供信息，以便从外部保护大脑。"

关于该研究

这项题为"人脑血管多组学阐明疾病风险关联"（Human brain vascular multi-omics elucidates disease risk associations）的研究于2025年7月28日发表在《Neuron》杂志上。

除了杨、里德、科塞斯和波拉德之外，该研究的其他作者还包括格拉德斯通研究所的斯雷亚·梅农（Shreya Menon）、刘浩（Hao Liu）、周浩跃（Haoyue Zhou）、胡志睿（Zhirui Hu）、丁贝拉（Bella Ding）、张子墨（Zimo Zhang）、索菲亚·纳尔逊（Sophia Nelson）、阿曼达·阿波隆尼奥（Amanda Apolonio）；加州大学旧金山分校的西蒙·弗雷里希（Simon Frerich）；拉什大学医学中心（Rush University Medical Center）的沙赫拉姆·奥维斯加兰（Shahram Oveisgharan）和大卫·A·贝内特（David A. Bennett）；以及慕尼黑大学（LMU Munich）的马丁·迪希甘斯（Martin Dichgans）。

该工作得到了美国国家神经疾病和中风研究所（1R01NS128909-01）、阿尔茨海默病协会（ADSF-24-1345199-C, AARF-22-923641）、BrightFocus基金会（A2022027F）、治愈阿尔茨海默病基金（Cure Alzheimer's Fund）、路德维希家族基金会（Ludwig Family Foundation）、杜比家族基金（Dolby Family Fund）、巴卡尔衰老研究所（Bakar Aging Research Institute）、美国国家心理健康研究所（R01-MH123178）、美国国家老龄化研究所（P01-AG073082, U01-AG072573）、勒迪克基金会（Leducq Foundation）（22CVD01, BRENDA）、约阿希姆·赫兹基金会（Joachim Herz Foundation）和美国国家人类基因组研究所（UM1-HG012076）的支持。