细胞通过隐藏的愈合捷径"排出"废物，该机制也可能促进癌症发展

目前，一项由圣路易斯华盛顿大学医学院和贝勒医学院研究人员领导的小鼠研究揭示了一种以前未知的细胞清除过程，可能帮助受损细胞更快地恢复到类似干细胞的状态。研究人员将这种新发现的反应命名为“cathartocytosis”（排泄吞噬作用），该词源于希腊词根，意为细胞清洁。

这项研究在线发表于《细胞报告》(Cell Reports) 期刊，利用小鼠胃损伤模型为细胞如何响应损伤（如感染或炎症性疾病）进行修复或修复失败提供了新见解。

"损伤发生后，细胞的任务是修复损伤。但细胞用于执行正常功能的成熟细胞器反而会成为障碍，"第一作者、医学博士、哲学博士Jeffrey W. Brown表示，他是华盛顿大学医学院消化内科的医学助理教授。"因此，这种细胞清洁是一种快速清除这些细胞器的方式，使细胞能迅速转变为具有增殖和修复损伤能力的小型原始细胞。我们在胃肠道中发现了这一过程，但我们推测它也与其他组织相关。"

Brown将此过程比作"呕吐"或抛弃废物，实质上增加了一条捷径，帮助细胞摆脱杂物，专注于更快地再生健康组织，其速度远超仅能依靠缓慢、受控的废物降解所能达到的水平。

如同许多捷径一样，这条捷径也有潜在的缺点：据研究人员称，排泄吞噬作用快速但混乱，这可能有助于揭示损伤反应如何出错，尤其是在慢性损伤的情况下。例如，响应感染而持续发生的排泄吞噬作用是慢性炎症和反复细胞损伤的标志，这正是癌症滋生的温床。研究人员认为，事实上，由大量排泄吞噬作用产生的、被排出的细胞废物的化脓性混乱，也可能成为识别或追踪癌症的一种方式。

一种新颖的细胞过程

研究人员在一种称为再生响应（paligenosis）的重要再生性损伤反应中发现了排泄吞噬作用。该反应由本研究的高级作者、医学博士、哲学博士Jason C. Mills于2018年首次描述。Mills现在任职于贝勒医学院，他是在华盛顿大学医学院消化内科担任教职期间启动这项工作，而Brown当时是他实验室的博士后研究员。

在再生响应中，受损细胞偏离其正常角色，经历重编程过程回到未成熟状态，表现得像快速分裂的干细胞，如同在发育过程中发生的那样。最初，研究人员假设为这种重编程做准备而进行的细胞器清理完全发生在称为溶酶体的细胞隔室内，在那里废物以缓慢且受控的过程被消化。

然而从一开始，研究人员就注意到细胞外的碎片。他们最初认为这不重要，但在早期研究中观察到的外部废物越多，Brown就越开始怀疑这可能是某种有目的的行为。他利用了一个小鼠胃损伤模型，该模型能一次性触发成熟细胞重编程为干细胞状态，从而清晰地表明"呕吐"反应——此时在所有的胃壁细胞中同时发生——是再生响应的一个特征，而非错误。换句话说，呕吐过程不仅仅是偶然的零星溢出，而是一种新发现的、细胞响应损伤的标准行为方式。

尽管他们发现排泄吞噬作用发生在再生响应期间，但研究人员表示，细胞在其他更令人担忧的情况下也可能利用排泄吞噬作用抛弃废物，例如赋予成熟细胞开始表现得像癌细胞的能力。

精简的弊端

虽然新发现的排泄吞噬过程可能帮助受损细胞推进再生响应并更快地再生健康组织，但其代价是产生额外的废物产物，这些产物可能助长炎症状态，使得慢性损伤更难解决，并与癌症发生风险增加相关。

"对这些胃壁细胞而言，再生响应——即恢复到干细胞状态进行修复——是一个有风险的过程，尤其是我们现在已经识别出其中排泄吞噬作用潜在的促炎性精简弊端，"Mills说。"这些胃壁细胞寿命长，衰老细胞会积累突变。如果许多携带突变的老化细胞为了修复损伤而恢复到干细胞状态——而损伤也常常助长炎症，例如在感染期间——随着这些干细胞增殖，获得、延续和扩增有害突变从而导致癌症的风险就会增加。"

还需要更多研究，但作者们推测，排泄吞噬作用可能在肠道幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）感染中起到延续损伤和炎症的作用。H. pylori 是一种已知会感染并损伤胃部、引发溃疡并增加胃癌风险的细菌。

这些发现也可能为胃癌乃至其他胃肠道癌症指明新的治疗策略。Brown与其华盛顿大学医学院的合作者、医学副教授Koushik K. Das医学博士开发了一种抗体，该抗体能结合在排泄吞噬过程中被排出细胞废物的特定部分，提供了一种检测该过程何时发生（尤其是大量发生）的方法。通过这种方式，排泄吞噬作用可能被用作癌前状态的标志物，从而实现早期检测和治疗。

"如果我们能更好地理解这一过程，就可以开发出方法来帮助促进愈合反应，并且或许在慢性损伤背景下，阻止受损细胞经历慢性排泄吞噬作用从而促成癌症形成，"Brown说。

这项工作得到了美国国立卫生研究院（NIH）的支持，资助号：K08DK132496、R21AI156236、P30DK052574、P30DK056338、R01DK105129、R01CA239645、F31DK136205、K99GM159354 和 F31CA236506；美国国防部的支持，资助号 W81XWH-20-1-0630；美国胃肠病协会的支持，资助号 AGA2021-5101 和 AGA2024-13-01；以及菲利普和西玛·尼德尔曼再生医学学生奖学金。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。