锂缺乏可能是阿尔茨海默病背后的潜在诱因

• 研究首次表明锂在正常脑功能中起着至关重要的作用，并能增强大脑抵抗衰老和阿尔茨海默病的能力。
• 科学家发现，锂会通过与有毒的淀粉样斑块结合而在大脑中耗竭——这揭示出阿尔茨海默病可能起始的新机制。
• 一种新型锂基化合物可避免与斑块结合，并在小鼠中逆转阿尔茨海默病和大脑衰老，且无毒性。

点燃阿尔茨海默病剥夺记忆进程的最初火花是什么？为何一些大脑出现类似阿尔茨海默病病变的人永远不会发展成痴呆？数十年来，这些问题一直困扰着神经科学家。

如今，哈佛医学院的一个研究团队可能找到了答案：大脑中的锂缺乏。

这项于8月6日发表在Nature上的工作首次揭示，锂天然存在于大脑中，保护其免受神经退行性变影响，并维持所有主要脑细胞类型的正常功能。这些历时十年完成的研究结果，基于一系列小鼠实验以及对处于不同认知健康阶段个体的人脑组织和血液样本的分析。

科学家发现，人脑中锂的流失是导致阿尔茨海默病的最早期变化之一，而在小鼠中，类似的锂耗竭加速了脑部病理改变和记忆衰退。该团队进一步发现，锂水平降低源于其与淀粉样斑块的结合以及大脑摄取受损。在最后一系列实验中，团队发现一种能避免被淀粉样斑块捕获的新型锂化合物可恢复小鼠的记忆。

这些结果统一了长达数十年的患者观察结果，为该疾病提供了新理论以及早期诊断、预防和治疗的新策略。

阿尔茨海默病影响着全球约4亿人，涉及一系列脑部异常——如β淀粉样蛋白团块、tau蛋白形成的神经纤维缠结以及名为REST的保护性蛋白缺失——但这些从未完整解释该疾病的成因。例如，一些存在此类病变的人并未表现出认知衰退迹象。近期开发的靶向β淀粉样蛋白的治疗方法通常无法逆转记忆丧失，仅能轻微减缓衰退速度。

同样明确的是，遗传和环境因素会影响阿尔茨海默病风险，但科学家尚未弄清为何具有相同风险因素的人群中，有人患病而有人不患病。

研究作者表示，锂可能是缺失的关键环节。

"锂缺乏可能是阿尔茨海默病病因的观点是新颖的，并提示了一种不同的治疗方法。"资深作者、哈佛医学院布拉瓦特尼克研究所遗传学与神经学教授Bruce Yankner表示，他在1990年代首次证明了β淀粉样蛋白的毒性。

他指出，这项研究燃起了希望，有朝一日研究人员可能利用锂来整体治疗该疾病，而非仅聚焦于β淀粉样蛋白或tau蛋白等单一因素。

本研究的主要发现之一是：当β淀粉样蛋白在人类和小鼠模型痴呆早期开始形成沉积物时，它会与锂结合，从而削弱锂在大脑中的功能。锂水平降低会影响所有主要脑细胞类型，并在小鼠中引发重现阿尔茨海默病的变化，包括记忆丧失。

作者鉴定出一类可躲避β淀粉样蛋白捕获的锂化合物。使用其中最强效的避淀粉样化合物（名为乳清酸锂）治疗小鼠，可逆转阿尔茨海默病的病理变化，防止脑细胞损伤并恢复记忆。

尽管这些发现需通过临床试验在人类中得到证实，但它们表明测量锂水平可能有助于阿尔茨海默病的早期筛查。此外，研究结果强调了测试避淀粉样锂化合物用于治疗或预防的重要性。

其他锂化合物已用于治疗双相情感障碍和重度抑郁症，但使用浓度高得多且可能具有毒性（尤其对老年人）。Yankner团队发现乳清酸锂在千分之一剂量下即有效——足以模拟大脑中的天然锂水平。治疗近整个成年期的小鼠未显示任何毒性证据。

"从小鼠模型外推时必须谨慎，在受控的人体临床试验尝试前无法确知。"Yankner表示，"但迄今为止结果非常令人鼓舞。"

锂耗竭是阿尔茨海默病的早期征兆

Yankner在使用锂研究神经保护蛋白REST时对其产生了兴趣。然而，要查明锂是否存在于人脑中及其水平是否随神经退行性病变发展和进展而变化，需获取脑组织样本（这在活体中通常无法实现）。

因此该实验室与芝加哥拉什记忆与衰老项目合作，该项目拥有来自数千名涵盖整个认知健康与疾病谱系的研究参与者捐赠的死后脑组织库。

Yankner指出，拥有该范围样本至关重要，因为在阿尔茨海默病晚期研究大脑如同战后审视战场；损伤严重且难以追溯起源。但在早期阶段，"大脑尚未严重受损时，可获得重要线索。"

在第一作者、Yankner实验室高级研究员Liviu Aron的领导下，团队使用先进质谱技术测量了认知健康者、处于轻度认知障碍（痴呆早期阶段）者以及晚期阿尔茨海默病患者的脑部和血液中约30种不同金属的痕量水平。

锂是唯一在各组间水平差异显著且在记忆丧失最早期阶段即发生变化的金属。其水平在认知健康的捐赠者中较高，但在轻度障碍或完全阿尔茨海默病患者中大大降低。

团队在全国多个脑库获取的样本中重复验证了这一发现。

该观察结果与先前人群研究一致，即环境中（包括饮用水中）较高的锂水平与较低的痴呆率相关。

但新研究更进一步：直接观察未接受锂治疗者脑中的锂，确立了构成正常水平的范围，并证明锂在大脑生理中起关键作用。

"锂最终被证明类似于我们从环境中获取的其他营养素，如铁和维生素C。"Yankner表示，"这是首次有人证明锂以天然水平存在具有生物学意义，而无需作为药物给予。"

随后Yankner及其同事深入探索。他们证明锂耗竭不仅与阿尔茨海默病相关——还会驱动其发生。

锂缺失导致阿尔茨海默病相关的一系列变化

研究人员发现，给健康小鼠喂食限锂饮食可将其脑锂水平降至与阿尔茨海默病患者相似的程度。这似乎加速了衰老进程，引发脑部炎症、神经元间突触连接丧失及认知衰退。

在阿尔茨海默病小鼠模型中，锂耗竭显著加速了β淀粉样蛋白斑块和类似神经纤维缠结结构的形成。锂缺失还激活了脑部炎症细胞（小胶质细胞），削弱其降解淀粉样蛋白的能力；导致突触、轴突和保护神经元的髓鞘丧失；并加速认知衰退和记忆丧失——这些都是阿尔茨海默病的标志性特征。

小鼠实验进一步揭示，锂改变了已知升高或降低阿尔茨海默病风险的基因活性，包括最著名的APOE基因。

通过饮水给小鼠补充乳清酸锂可逆转疾病相关损伤并恢复记忆功能，甚至在患有晚期疾病的老年小鼠中亦然。值得注意的是，在生命早期维持稳定的锂水平可预防阿尔茨海默病发作——这一发现证实锂会推动疾病进程。

"锂最令我印象深刻的是它对阿尔茨海默病各种表现的广泛影响。我研究该疾病多年来从未见过类似效果。"Yankner说道。

阿尔茨海默病治疗的有望途径

几项有限的锂治疗阿尔茨海默病临床试验显示了一定疗效，但其使用的锂化合物（如临床标准药物碳酸锂）在临床常用高剂量下可能对老年人有毒。

新研究解释了原因：β淀粉样蛋白在这些其他锂化合物发挥作用前就将其隔离了。Yankner及其同事通过开发筛选平台（在化合物库中搜寻可能绕过β淀粉样蛋白的物质）发现了乳清酸锂。其他研究人员现可利用该平台寻找可能更有效的其他避淀粉样锂化合物。

"最激励我们的发现之一是，这种极低剂量下仍能产生显著效果。"Yankner表示。

研究人员称，若在进一步研究中得到复制，未来通过常规血液检测进行锂筛查或可识别阿尔茨海默病风险个体，使其受益于预防或延缓疾病发作的治疗。

Yankner指出，研究老年期对阿尔茨海默病有抵抗力者的锂水平，可能有助于科学家设定目标水平，从而帮助患者维持该水平以预防疾病发作。

鉴于锂在人体中预防神经退行性变的安全性或有效性尚未得到证实，Yankner强调人们不应自行服用锂化合物。但他谨慎乐观地表示，乳清酸锂或类似化合物将在不久的将来推进临床试验，并可能最终改变阿尔茨海默病的治疗局面。

"我希望锂能比抗淀粉样蛋白或抗tau蛋白疗法发挥更根本的作用，不仅减轻还能逆转认知衰退并改善患者生活。"他表示。

作者、资金与披露

其他作者包括哈佛医学院的Zhen Kai Ngian、Chenxi Qiu、Jaejoon Choi、Marianna Liang、Derek M. Drake、Sara E. Hamplova、Ella Lacey、Perle Roche、Monlan Yuan和Saba S. Hazaveh；波士顿儿童医院的Eunjung A. Lee；以及芝加哥拉什大学医学中心拉什阿尔茨海默病中心的David A. Bennett。

Yankner是哈佛医学院Paul F. Glenn衰老生物学研究中心的联合主任。

本工作获美国国立卫生研究院（资助号R01AG046174、R01AG069042、K01AG051791、DP2AG072437、P30AG10161、P30AG72975、R01AG15819、R01AG17917、U01AG46152和U01AG61356）、Ludwig家族基金会、Glenn医学研究基金会和Aging Mind基金会支持。