微型蛋白质分解阿尔茨海默病的致病有毒聚集物

研究人员在8月21日发表于《自然-结构与分子生物学》的论文中揭示，中期因子可阻止β淀粉样蛋白聚集，因此缺乏中期因子的阿尔茨海默病模型会表现出更严重的β淀粉样蛋白积累。这些发现为深入理解中期因子的疾病预防机制及后续药物研发路径奠定了基础。

中期因子阻断阿尔茨海默病淀粉样蛋白组装体生长

中期因子是一种小型多功能生长因子蛋白，在胚胎发育期含量丰富，同时也参与正常细胞生长。其促细胞生长的特性导致该蛋白在癌症中常过度表达，使其成为重要生物标志物。然而，除初步研究显示其在阿尔茨海默病中含量升高外，学界对该蛋白与神经退行性疾病的关联认知甚少。

通讯作者、结构生物学与发育神经生物学系Junmin Peng博士及其团队，通过采用荧光检测、圆二色谱、电子显微镜和核磁共振技术，结合模拟β淀粉样蛋白积累的疾病模型，系统研究了中期因子在阿尔茨海默病中的作用。他们发现中期因子与β淀粉样蛋白在蛋白质层面具有相似构型。

"我们明白相关性不等于因果性，因此需要确证这两种蛋白质之间存在真实相互作用，"彭解释道。

研究人员使用硫磺素T荧光传感器检测硫磺素T荧光传感器检测β淀粉样蛋白组装体，发现中期因子存在时组装体会解体。数据模型显示中期因子能抑制β淀粉样蛋白的延伸和抑制β淀粉样蛋白的延伸和二次成核——这是组装体形成过程中的两个特定阶段。核磁共振结果证实了这一发现。

"当β淀粉样蛋白组装体增大时，核磁信号会变弱变宽直至消失，因为该技术仅能分析小分子，"彭表示，"但加入中期因子后信号重现，证明其能抑制大型组装体形成。"

此外，研究采用β淀粉样蛋白增多的阿尔茨海默病小鼠模型，证实敲除中期因子基因会导致β淀粉样蛋白组装体水平进一步升高。这些结果表明体水平进一步升高。这些结果表明该蛋白对阿尔茨海默病具有保护作用。

通过明确中期因子的保护机制，研究者开辟了潜在药物研发路径。"我们将继续解析该蛋白如何结合β淀粉样蛋白，从而设计具有同等功效的小分子药物，"彭强调，"此项研究有望为未来治疗提供策略指导。"

作者与资助

共同通讯作者包括：范安德尔研究所Yang Yang、圣犹达Ping-Chung Chen。第一作者为圣犹达Masihuz Zaman、Shu Yang、Ya Huang。其他作者包括：班纳太阳健康研究所Geidy Serrano、Thomas Beach；德克萨斯大学西南医学中心Gang Yu；圣犹达Jay Yarbro、Yanhong Hao、Zhen Wang、Danting Liu、Kiara Harper、Hadeer Soliman、Alex Helphill、Sarah Harvey、Shondra Pruett-Miller、Valerie Stewart、Ajay Singh Tanwar、Ravi Kalathur、Christy Grace、Martin Turk、Sagar Chittori、YunSagar Chittori、Yun Jiao、Zhiping Wu、Anthony High、Xusheng Wang。

本研究获美国国立卫生研究院（R01AG053987、RF1AG064909、RF1AG068581、U19AG069701、P30CA021765、U24NS072026、P30AG019610、P30AG072980）、亚利桑那州卫生服务部、亚利桑那生物医学研究委员会、迈克尔·J·福克斯帕金森研究基金会、美国黎巴嫩叙利亚联合慈善基金会（ALSAC）及圣犹达筹款宣导机构资助。