人工智能利用肿瘤遗传学预测治疗反应

在2024年1月18日发表的一项开创性研究中癌症发现加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家利用机器学习算法来解决癌症研究人员面临的最大挑战之一:预测癌症何时会抵抗化疗。

包括癌细胞在内的所有细胞都依赖复杂的分子机制来复制DNA，这是正常细胞分裂的一部分。

大多数化疗通过破坏快速分裂的肿瘤细胞中的DNA复制机制来发挥作用。

虽然科学家们认识到肿瘤的遗传组成严重影响其特定的药物反应，但在肿瘤内发现的大量突变使耐药性预测成为一个具有挑战性的前景。

新算法通过探索众多基因突变如何共同影响肿瘤对阻碍DNA复制的药物的反应来克服这一障碍。

具体来说，他们在宫颈癌肿瘤上测试了他们的模型，成功预测了对顺铂的反应，顺铂是最常见的化疗药物之一。

该模型能够识别最有治疗耐药性风险的肿瘤，也能够识别驱动治疗耐药性的大部分潜在分子机制。

“临床医生以前知道一些与治疗耐药性相关的个别突变，但这些孤立的突变往往缺乏显著的预测价值。加州大学圣地亚哥分校医学系教授Trey Ideker博士解释说:“这是因为比以前认识到的更多的突变可以影响肿瘤的治疗反应。”

“人工智能弥合了我们理解上的差距，使我们能够同时分析成千上万个突变的复杂阵列。”

理解肿瘤对药物反应的挑战之一是DNA复制的内在复杂性-这是许多癌症药物的靶向机制。

“数百种蛋白质以复杂的排列方式协同工作来复制DNA，”Ideker指出。

“该系统任何一部分的突变都可能改变整个肿瘤对化疗的反应。“

研究人员专注于临床遗传检测中常用的718个基因的标准集进行癌症分类，将这些基因内的突变作为其机器学习模型的初始输入。

在用可公开获取的药物反应数据对其进行训练后，该模型确定了41个分子组件——协作蛋白质组——其中基因变化影响药效。

“癌症是一种由许多相互关联的组件驱动的基于网络的疾病，但以前用于预测治疗耐药性的机器学习模型并不总是反映这一点，”Ideker说。

“我们的模型不是专注于单个基因或蛋白质，而是评估对癌症生存至关重要的更广泛的生化网络。”

在训练了他们的模型后，研究人员将其用于宫颈癌的测试，其中大约35%的肿瘤在治疗后仍然存在。

该模型能够准确识别对治疗敏感的肿瘤，这与患者预后的改善有关。

该模型还有效地确定了可能抵抗治疗的肿瘤。

此外，除了预测治疗反应外，该模型还通过识别驱动宫颈癌治疗耐药性的蛋白质组合来帮助揭示其决策过程。

研究人员强调，模型的这一方面——解释其推理的能力——是模型成功的关键，也是构建值得信赖的人工智能系统的关键。

“解开人工智能模型的决策过程至关重要，有时与预测本身一样重要，”Ideker说。“我们模型的透明性是其优势之一，首先是因为它建立了对模型的信任，其次是因为我们确定的这些分子组件中的每一个都成为化疗的潜在新靶点。我们乐观地认为，我们的模型不仅在增强当前的癌症治疗方面有广泛的应用，而且在开拓新的治疗方法方面也有广泛的应用。”

来源: Materials provided by University of California - San Diego. Original written by Miles Martin.
注明: Content may be edited for style and length. Journal Reference: Xiaoyu Zhao, Akshat Singhal, Sungjoon Park, JungHo Kong, Robin Bachelder, Trey Ideker. Cancer mutations converge on a collection of protein assemblies to predict resistance to replication stress. Cancer Discovery, 2024; DOI: 10.1158/2159-8290.CD-23-0641