研究打破了我们对基因调控的理解

人类生活的蓝图存在于我们每个细胞细胞核的DNA中。在人类细胞中，大约6.5英尺的这种遗传物质必须浓缩到细胞核内。DNA浓缩不是随机的。为了正常发挥功能，遗传物质被高度组织成环状结构，这些结构通常将基因组中对基因活动调节至关重要的广泛分离的部分聚集在一起。在2007年发表的一篇新论文中《自然·通讯》南加州大学奥利弗·贝尔实验室的干细胞科学家研究了这些环如何帮助抑制或沉默基因活动，对人类健康有潜在的深远影响。

该研究的第一作者Daniel Bsteh说:“需要一个精心策划的调控机制来确保身体中的每个细胞都表达正确的基因组以发挥其专用功能。”他在奥地利科学院(IMBA)分子生物技术研究所开始了这项研究，并在南加州大学凯克医学院博士期间完成了这项研究。

他目前是南加州大学诺里斯综合癌症中心的液体活检核心经理。

在这项研究中，Bsteh和他的同事专门检查了被称为多梳抑制复合物1和2(pr C1和PRC2)的分子抑制的发育基因。PRC1和PRC2是一种调节因子，可防止发育基因在错误的时间或错误的细胞中被激活，这种激活已被证明会导致细胞特性的改变，导致发育缺陷或转化为癌细胞。

当PRC1-和pr C2-抑制基因聚集在一起时，基因组形成环。

众所周知，环在激活基因中发挥作用，但研究环如何帮助抑制基因更具挑战性。

这是因为环与一种称为组蛋白修饰的不同类型的基因抑制机制相互依赖。

通过在小鼠胚胎干细胞中进行的遗传筛选，科学家们发现了一种蛋白质PDS5A，它可以改变环而不影响组蛋白修饰。

这使得Bsteh和同事能够专门研究环和3D基因组组织对基因沉默的影响。

PDS5A的缺失破坏了环路，因此破坏了被抑制的发育基因之间的长程相互作用。

此外，将基因循环在一起可以保持沉默状态。当PRC1-和pr C2-抑制基因被物理分离，消除环时，正常沉默的基因以异常的方式被激活。

生物化学和分子医学、干细胞生物学和再生医学助理教授、南加州大学诺里斯综合癌症中心成员贝尔说:“PDS5A是一种更大的蛋白质复合物cohesin的亚单位，cohesin是3D基因组组织的主要调节者。”

“已知内聚蛋白突变会导致几种人类疾病，包括发育障碍和癌症。我们的发现令人震惊的是，它揭示了PRC 1和PRC 2活性对粘着蛋白精确调控3D基因组组织的依赖性，这表明‘粘着病’可能与异常发育基因沉默有关。”

其他作者包括IMBA的Hagar F. Moussa、Georg Michlits、Ramesh Yelagandula、Jingkui Wang和Ulrich Elling。

这项研究的支持来自奥地利科学院、奥地利科学院新前沿小组(格兰特·NFG-05)、人类前沿科学计划职业发展奖(CDA00036/2014-C)以及南加州大学诺里斯综合癌症中心的启动资金。

来源: Materials provided by Keck School of Medicine of USC. Original written by Cristy Lytal.
注明: Content may be edited for style and length. Journal Reference: Daniel Bsteh, Hagar F. Moussa, Georg Michlits, Ramesh Yelagandula, Jingkui Wang, Ulrich Elling, Oliver Bell. Loss of cohesin regulator PDS5A reveals repressive role of Polycomb loops. Nature Communications, 2023; 14 (1) DOI: 10.1038/s41467-023-43869-w