CRISPR编辑的干细胞揭示自闭症的隐藏原因

尽管遗传因素影响自闭症谱系障碍的发展已被充分认识，但至今无人能精确定位确切病因与机制。为研究疾病的生物学背景，研究人员采用模型：细胞模型用于探究基因变化如何影响细胞形态与功能，而动物模型则揭示细胞组分变化如何影响健康与行为。尽管小鼠与人类存在显著差异，但许多致病基因高度相似，并在不同物种中引发相似病症。神户大学神经科学家Takumi Toru解释道："然而问题之一是缺乏标准化生物学模型来研究与自闭症谱系障碍相关的不同基因突变效应。这使得我们难以判断这些突变是否具有共同效应，或特定效应的细胞类型归属。"

为此，十二年前Takumi团队开启了变革之路。作为该疾病小鼠模型研究专家，他们将传统的小鼠胚胎干细胞操作技术——这种细胞可被诱导发育成体内几乎所有细胞类型——与当时新发现的高特异性、易操作的CRISPR基因编辑系统相结合。这种新方法在制造这些细胞的基因变体方面极具效率，使神户大学团队建立了包含63个小鼠胚胎干细胞系的资源库，这些细胞系携带与自闭症谱系障碍关联最强的基因变体。

在《细胞·基因组学》期刊上，Takumi团队宣布已成功将这些细胞分化为广泛细胞类型和组织，甚至培育出携带基因变异的成年小鼠。仅对这些材料的分析就证实其细胞系是研究自闭症谱系障碍的合适模型。更重要的是，这些细胞系支持开展大规模数据分析，明确识别异常活跃的基因及其对应的细胞类型。

数据分析揭示：自闭症致病突变常导致神经元无法清除畸形蛋白质。Takumi阐释："这现象尤其值得关注，因为蛋白质局部合成是神经元的独特特征，而蛋白质质量控制的缺失可能是神经元缺陷的致病因素。"

神户大学神经科学家预期，该团队成果将成为自闭症研究领域寻找药物靶点的宝贵资源——这些资源已向其他研究者开放，可灵活整合各类实验技术并调整研究目标。他补充道："值得注意的是，我们研究的基因变异同时涉及精神分裂症和双相情感障碍等其他神经精神疾病。因此该资源库也具有跨疾病研究的潜在价值。"

本研究获日本学术振兴会(基金号16H06316,16F16110,21H00202,21H04813,23KK0132,23H04233,24H00620,24H01241,24K22036,17K07119,21K07820)、日本医疗研究开发机构(基金号JP21wm0425011)、日本科学技术振兴机构(基金号JPMJPF2018,JPMJMS2299,JPMJMS229B)、国立精神·神经医疗研究中心(基金号6-9)、武田科学振兴基金会、烟草科学研究基金会、东京生化学研究基金会、川野正典纪念儿科振兴公益财团、醍醐生命社会福利基金会、德森安记纪念结节性硬化症及相关罕见神经疾病研究信托基金以及武田药品工业株式会社资助。研究合作单位包括理化学研究所脑科学中心、拉德堡德大学、理化学研究所统合医疗科学研究中心、新加坡科技研究局、理化学研究所生物系统动力学研究中心及广岛大学。

神户大学是国立大学，前身为1902年创立的神户高等商业学校。现为日本顶尖综合性研究型大学之一，下设11个学部及15个研究生院，拥有近16,000名学生和约1,700名教职员工。大学融合社会科学与自然科学，培养具备跨学科视野的领导者，通过知识创新应对社会挑战。