超越诺和泰：新型减重药物效果媲美减重手术

由化学系罗宾逊教授克里希纳·库马尔领导的塔夫茨大学研究人员，现已设计出一种新一代化合物。他们在《美国化学学会杂志》发表的论文中指出，该化合物有望实现更高疗效并减少副作用。

尽管当前市面及研发中的减肥药物主要针对一至三种与葡萄糖代谢及进食欲望相关的激素受体，塔夫茨团队已识别出第四个潜在靶点，可能进一步提升调控策略。

"肥胖与超过180种疾病相关，包括癌症、心血管疾病、骨关节炎、肝病和2型糖尿病，全球患者超过6.5亿，"库马尔表示。"我们的驱动力在于设计单一药物来治疗肥胖，同时降低社会普遍存在的系列健康风险。"

药物作用机制

餐后，人体肠道和大脑会触发激素"燃料量表"，调控葡萄糖水平并发出饱腹信号。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的释放可刺激胰岛素产生，促进肌肉等组织摄取葡萄糖。细胞获取能量后，血糖水平回归正常。诺和泰（Ozempic）通过微调GLP-1延长其在血液中的持续时间。其卓越的控糖效果促使美国糖尿病协会推荐其及同类GLP-1药物作为糖尿病一线注射疗法，优先于胰岛素。

但GLP-1还直接作用于大脑产生饱腹感，并减缓胃内容物排入肠道速度，使营养和葡萄糖更均衡地释放入血。这使其成为广受欢迎的减肥疗法。

然而这并非完美方案。"GLP-1药物最大痛点在于需每周注射，且引发强烈恶心感，"库马尔指出，"约40%使用者首月即放弃治疗。"

餐后释放的第二激素是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP），同样产生饱腹效应。因GIP与GLP-1结构高度相似，研究者开发出融合两种结构要素的嵌合肽药物——蒙扎罗（Mounjaro）或泽奔（Zepbound）（替尔泊肽商品名）。该药物显著降低恶心反应，作为耐受性更佳的治疗方案，有望在减肥市场超越诺和泰。

"第三激素是胰高血糖素，"库马尔解释，"矛盾的是它提升血糖浓度，但同时增加机体细胞能耗、升高体温并抑制食欲。"将胰高血糖素纳入组合后，GLP-1和GIP会中和其升糖效应，保留三大激素协同促进减重的功能。

鉴于胰高血糖素与GLP-1/GIP的结构相似性，药物开发者研发出可同时作用于三种受体的三重嵌合肽药物瑞他鲁肽（retatrudide）。临床试验显示其减重效果（最高24%）显著优于原始GLP-1药物（6-15%）。

以第四靶点冲击减重金标准

"业界追求的金标准是减重手术，"库马尔表示。该手术通过大幅缩小胃容量实现持久减重（最高30%），"对于重度肥胖伴致命风险的患者，这种有创治疗成为必要选择。"

现有注射型减肥药仍未能达到该金标准，因此塔夫茨化学家致力于药物再设计以实现30%减重目标。

"我们引入第四种激素肽YY（PYY）构建减重四联体，"研究第一作者、库马尔实验室研究生特里斯坦·丁斯莫尔指出。"餐后肠道分泌的PYY通过不同于GLP-1/GIP的机制抑制食欲、延缓胃排空，还可能直接'燃烧'脂肪。"

PYY与前三种激素分属不同结构类别，将其整合至同时模拟GLP-1/GIP/胰高血糖素的嵌合肽极具挑战。塔夫茨团队创新性采用首尾连接双肽段策略，成功开发新型"四功能"临床候选药物。

"现有药物局限在于个体差异——包括靶受体表达或激素响应差异——导致多数患者减重效果未达预期，"化学系访问学者马丁·贝恩邦表示，"同步作用于四种激素受体有望均化个体差异，提升整体疗效的一致性和强度。"

"第二痛点是停用现有GLP-1相关药物后易反弹，"贝恩邦强调生活方式干预应与药物治疗协同进行。这种双轨策略不仅助力达成并维持目标体重，还可保护骨骼肌肉量。

"新近研究表明，高效GLP-1类似物停药后体重反弹显著延迟，"他补充道，"由此推测，我们研发的这类多重嵌合肽药物或能更接近减重手术的持久效果标准。"