一项大规模小鼠研究发现，某些遗传性状是通过打破经典遗传学规律的表观遗传变化传递的。研究人员发现了数百起此类DNA化学标记表现异常的案例，其中一些标记似乎凭空出现。他们还在哺乳动物中鉴定出了首个已知的天然发生的副突变，这暗示环境因素在遗传中的作用可能比科学家此前意识到的更大。
除了基因本身，父母还可以传递表观遗传变化。这些是不改变潜在DNA代码但影响基因功能的化学修饰。
如今，一项新的联邦资助的小鼠研究表明，其中一些遗传性表观遗传标记并不遵循孟德尔的经典定律。研究人员发现，他们检查的表观遗传遗传模式中约有7%表现出乎意料。该研究还揭示了以前在植物和苍蝇中见过但在哺乳动物中未见的罕见遗传形式。
“相比于基因组序列本身的改变，非孟德尔式的表观遗传遗传模式可能是一种获得多样化或新性状的更快途径，特别是在应对环境压力时，”医学博士安德鲁·范伯格说，他是约翰斯·霍普金斯大学医学院、怀廷工程学院和布隆伯格公共卫生学院的布隆伯格杰出教授，也是该研究与德克萨斯农工大学同事的共同负责人。
这些发现于5月20日发表在《自然-遗传学》上，并在《自然》的一篇配套简报中得到了重点介绍。这项工作得到了美国国立卫生研究院和美国国家科学基金会的支持。
孟德尔定律如何解释遗传
孟德尔定律描述了基因的不同版本（称为等位基因）是如何从一代传给下一代的。在哺乳动物中，后代从父母双方各继承一个等位基因。有些等位基因是显性的，意味着它们的性状会表达出来，而另一些则是隐性的，当与显性等位基因配对时会保持隐藏。
这些原理构成了现代遗传学的基础。然而，科学家们已经发现了一些涉及表观遗传机制（如基因组印记）的例外情况。在这些情况下，一个等位基因是否活跃可能取决于它是遗传自母亲还是父亲，而不是取决于它是显性还是隐性。
这项新研究揭示了基因组印记的更多例子，以及其他几种不符合孟德尔传统框架的遗传形式。
非孟德尔式表观遗传遗传的新证据
在基因组印记中，一个等位基因可以通过一个称为甲基化的过程被化学标记，并有效地关闭。这些标记可以起源于精子或卵细胞，并传递给后代。
研究人员在另外五个基因中发现了印记现象。
除了这些发现，团队还发现非孟德尔式表观遗传遗传的发生频率可能比以前认识的要高。他们还发现了一些无法追溯到父母任何一方的遗传性表观遗传模式。
为了调查这些影响，科学家们追踪了DNA甲基化，这是一种常见的表观遗传修饰，其中包含碳和氢原子的化学基团附着在调节基因开启或关闭的启动子区域上。
该研究检查了年龄在4到6个月之间的三代小鼠的组织样本。第一代包括26只小鼠，随后的第二代有34只后代，第三代有19只动物。
研究人员分析了小鼠基因组的大部分区域，监测了基因序列和12种先前已识别的遗传性DNA甲基化模式。
该项目汇集了来自约翰斯·霍普金斯大学和德克萨斯农工大学的研究人员。范伯格与共同通讯作者、德克萨斯农工大学校董教授大卫·斯雷德吉尔博士，以及约翰斯·霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院生物统计学教授卡斯帕·汉森博士合作。约翰斯·霍普金斯大学研究生亚当·达维多维奇帮助开发了新的实验室和计算方法，使得基因组和甲基化数据能够同时被研究。
没有亲本标记却出现的性状
在整个数据集中，研究人员识别出522个案例，约占常染色体上检查的表观遗传遗传模式的7%，这些案例不符合孟德尔预期。
其中包括54种罕见或“涌现”的遗传事件，这些事件在父母双方中均不存在。
在一个例子中，两只在特定等位基因上缺乏甲基化的小鼠产生的后代中，该等位基因的两个拷贝都带有甲基化。
“甲基化似乎凭空出现了，”范伯格说。
这些发现表明，一些表观遗传性状可能通过尚不清楚的机制在后代中出现。
哺乳动物中副突变的首个证据
该研究还揭示了一种被称为副突变的罕见遗传现象，发生在一个名为Capn11的基因中，该基因在正常精子发育中起重要作用。该基因人类版本的变化与不孕症和精子相关疾病有关。
当一个等位基因上存在的甲基化引发另一个等位基因上的甲基化时，就会发生副突变。
“这几乎就像是甲基化被转移到了另一个等位基因上，”范伯格说。
这种副突变是在一个与重复遗传元件相关的区域中发现的，该元件已知受环境影响。研究人员指出，表观遗传变化此前已与饮食、压力和创伤等因素联系起来。
对人类健康和疾病的影响
汉森认为，这些发现凸显了在研究遗传性状和疾病风险时同时研究遗传学和表观遗传学的价值。
“这项工作可能会说服科学家更频繁地整合基因组学和表观基因组学，以全面了解产生疾病和健康状态的性状是如何遗传的，”汉森说。
为了进行这项研究，团队依赖长读长DNA测序技术，该技术可以分析长度从约1万个碱基对到超过100万个碱基对的DNA片段。虽然比短读长测序更耗费人力，但该技术能更清晰地显示等位基因差异和远端甲基化位点。
展望未来，研究人员计划在人类基因组数据中调查类似的遗传模式。此类研究可以帮助临床遗传学家更好地了解遗传疾病，并揭示包括饮食在内的环境影响如何影响跨代表观遗传。
该研究的其他作者包括德克萨斯农工大学的丹妮拉·库莫和亚历山德拉·纳伦；北卡罗来纳大学教堂山分校的苏航和伦纳德·麦克米伦；以及约翰斯·霍普金斯大学的桑迪普·坎巴姆帕蒂、龚青青和拉凯尔·特里格瓦多蒂尔。
该研究的资金由美国国立卫生研究院（DP1DK119129, R35GM149323, RM1HG008529, R01DK130333）、美国国家科学基金会以及德克萨斯农工大学健康科学中心种子基金提供。