ALAS1的秘密生命：基础科学发现可能为更好的小干扰RNA疗法铺平道路

在日常生活中，当事情与你的期望相反时，这通常会让你感到沮丧。在科学中，它通常是发现的起点

这就是发生在纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的一组研究人员和他们在西奈山伊坎医学院的合作者身上的事情。他们在实验室中的意外发现为改进使用小RNA沉默致病基因的疗法提供了机会，这些基因可能包括那些与癌症有关的基因

发育生物学家Eric Lai博士说：“有时你会做一个实验，你认为你在测试一个想法，但当它没有按照你的计划发展时，它可能会引导你找到其他更有趣的东西。”

在这种情况下，由MSK斯隆-凯特琳研究所Lai实验室的博士后Seungjae Lee博士领导的研究人员正在测试一种名为ALAS1的蛋白质如何帮助制造称为microRNAs的小调控RNA。当他们从细胞中去除蛋白质时，他们预计microRNAs的水平会下降

赖博士说：“但相反，我们惊讶地看到它们在增加。”

这一违反直觉的结果导致发现ALAS1除了在血红素生产中众所周知的作用外，还有一个未被认识的作用。（血红素在许多生物过程中都是一个重要的参与者，包括氧气运输——血红蛋白的名字——在能量生产中，以及在制造microRNAs中。）

该团队的研究结果发表在《科学》杂志上

微小的RNA片段如何沉默基因

微小RNA和相关的小干扰RNA（siRNA）都是RNA的小片段，只有21或22个核苷酸长，它们与特定的信使RNA（mRNAs）结合并抑制它们

有一批参与者将较长的RNA分子转化为微小的活性产物，一个关键的结论是，科学家们利用这一知识将小RNA转化为可以沉默导致特定疾病的基因的药物

第一种siRNA药物patisiran于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准，用于治疗一种名为遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性的衰弱性遗传疾病。此后，又批准了一些siRNA药物，更多的药物正在进行临床试验。医生们看到了开发针对罕见疾病和更常见疾病的siRNA药物的巨大潜力（siRNA药物有时被称为RNAi药物，这意味着它们通过干扰信使RNA的积累来发挥作用）

一种兼职酶

回到赖实验室，李博士发现，从细胞中去除ALAS1后，它们会产生更多的microRNAs。进一步的实验表明，去除血红素生物合成途径中的任何其他酶都不会影响microRNA水平

“这告诉我们，ALAS1除了帮助制造血红素外还有另一项工作，这是没有人意识到的，”李博士说

赖博士补充道：“我们可以把这看作是一种‘兼职’功能。”。“在这里，我们发现ALAS1具有调节microRNAs的秘密作用，而这种作用与其在血红素合成中的正常作用无关。”

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使siRNA药物更好地发挥作用的潜力

这一发现促使MSK研究人员与西奈山伊坎医学院的同事合作，他们专门研究血红素调节和ALAS

在小鼠中，去除ALAS（特别是在肝细胞中）导致microRNAs在全球范围内增加

赖博士说：“最新的情况是，ALAS可以抑制microRNAs的产生。”。赖博士解释说：“所以我们认为，既然我们知道如何消除这种制动，也许我们可以利用它来提高siRNA药物的疗效及其沉默靶基因的能力。”理论上，这一知识可能有助于提高siRNA药物对任何在疾病中过度活跃的问题基因的活性。这可能包括已知驱动癌症的致癌基因

“但我们还没有完全实现，”他说。“治疗性siRNA药物对所有靶点的作用都不够好，目前在体内使用的地方也有限。”事实上，所有六种经美国食品药品监督管理局批准的siRNA药物都靶向肝脏中的肝细胞

赖博士说：“药物很容易进入肝脏，肝脏是身体的过滤器。”

因此，作为概念验证，研究小组表明，它们不仅可以耗尽小鼠肝细胞的ALAS，导致microRNAs的增加，而且这样做还可以增强递送给小鼠的另一种模型siRNA化合物的沉默活性

巧合的是，六种获批的siRNA药物中的一种关闭了ALAS1来治疗急性肝卟啉症。Yasuda博士和Desnick博士参与了该药物的临床前和临床试验，该药物被称为givosiran。由于针对ALAS1的siRNA在人体内有效且安全地发挥作用，这增加了将这种药物结合以增强其他siRNA药物的可能性。赖博士指出，这种策略通常适用于任何siRNA。

他补充道，如果siRNA药物能够更好地发挥作用，这可以提高其成本效益，通过使其在较低剂量下有效来减少副作用，并可能有助于靶向肝细胞以外的其他细胞类型

2024年12月，哈佛大学遗传学家Gary Ruvkun博士与Victor Ambros博士因在20世纪90年代初联合发现microRNA及其在基因调控中的作用而获得诺贝尔奖。赖博士当时在Ruvkun博士的实验室做了他的本科论文研究（关于另一类基因调控因子），并认为他开创了自己的事业

赖博士说：“我第一次真正接触到科学是如何实际完成的，并对发育生物学和小RNA产生了终身兴趣。”他补充说，他的导师最近的荣誉突显了好奇心驱动研究的重要性

赖博士说：“鲁夫昆博士一开始并没有寻找microRNAs。”。“和安布罗斯博士一样，他也在研究线虫的发展，线虫是生活在土壤中的微小蠕虫。这不仅揭示了基因控制的全新模式，而且它们开创的领域最终产生了一种新型的人类疗法。”

“我认为，鉴于社会和政府对公共资助科学研究的金额和领域存在很大的不确定性和分歧，保持这一对话的积极性尤为重要。希望能够继续得到支持，以保持基础研究的强大引擎。”