栉水母揭示动物基因组调控的古老起源

基因组调控中心（CRG）和基因分析国家中心（CNAG）的研究人员今天发表于《自然》（Nature）期刊的一项新研究发现，基因的远程调控能力（即跨越数万DNA碱基的距离控制基因）演化发生于6.5亿至7亿年前。这种能力很可能出现在动物演化的最初阶段，比先前认知早约1.5亿年。

基因远程调控（称为远端调控）依赖于将DNA和蛋白质物理折叠成精密的三维构象环。这使得远离基因起始点的调控区域能够激活其功能。这种额外的调控层可能帮助了最早的多细胞动物在不创造新基因的情况下构建特化的细胞类型和组织。

这一关键创新很可能起源于一种海洋生物——所有现存动物的共同祖先。这种远古动物演化出可控的DNA折叠能力，在三维空间中形成环状结构，使相距遥远的DNA片段直接接触。

该研究第一作者、同时在基因组调控中心（CRG）和基因分析国家中心（CNAG）任职的博士后研究员伊安娜·金博士（Dr. Iana Kim）指出：“这种生物能像瑞士军刀般多维度重塑其遗传工具包，使其能够优化并探索创新的生存策略。我们未曾预料到这种调控机制的复杂性竟如此古老。”

研究团队通过探索动物谱系树上多个最古老分支的基因组取得这项发现，研究对象包括栉水母（如海胡桃 Mnemiopsis leidyi）、扁盘动物、刺胞动物和海绵动物。他们还研究了与动物具有近期共同祖先的非动物单细胞近缘物种。

该研究通讯作者、基因组调控中心课题组负责人、加泰罗尼亚高级研究所（ICREA）研究教授阿尔瑙·塞维-佩德罗斯（Arnau Sebe-Pedrós）解释道：“观察奇特的海洋生物能揭示大量新生物学机制。过去我们仅能比较基因组序列，但得益于新技术，我们现在能够分析跨物种控制基因组功能的具体基因调控机制。”

团队采用Micro-C技术绘制了11个不同物种细胞内DNA物理折叠图谱。参照标准而言，每个人类细胞核需压缩约两米长的DNA。研究人员筛选了100亿条测序数据，为每个物种构建了精细的三维基因组图谱。

虽然在动物单细胞近缘物种中未发现远端调控证据，但栉水母、扁盘动物和刺胞动物等早期分支动物已形成大量构象环。仅海胡桃（sea walnut）的全基因组就存在超过四千个环状结构。考虑到其基因组仅约2亿DNA碱基对，这一发现尤为惊人。相较而言，人类基因组含31亿碱基对，我们的细胞内可存在数万个构象环。

此前学界认为远端调控最初出现于约5亿年前地球上首批两侧对称动物的共同祖先。然而，栉水母的演化谱系早在约6.5亿至7亿年前就已从其他动物世系中分化出来。

生命树中栉水母是否比海绵动物更古老是演化生物学界长期争论的议题，但本研究表明远端调控的出现时间比先前认知至少提早1.5亿年。

研究还揭示了另一项惊人发现：多数动物为脊椎动物，其细胞内构象环由支架蛋白CTCF控制——该蛋白界定边界并将基因分隔至不同功能区段。CTCF是哺乳类、鸟类、爬行类、两栖类和鱼类基因组结构的基础单元。然而，早期分支动物的基因组并未编码任何CTCF同源蛋白。研究者发现栉水母使用了同结构家族中的另一种支架蛋白。这一发现打破了"高级基因组远端调控必需CTCF"的传统认知。

基因分析国家中心兼基因组调控中心课题组负责人、ICREA研究教授马克·A·马蒂-雷诺姆（Marc A. Marti-Renom）指出：“不同生物采用迥异工具解决相同问题令人惊叹。这项工作揭示存在两种不同蛋白能将远端DNA片段在空间上连接成环。演化机制难道不令人称奇吗？”

如同海绵动物与栉水母，人类同样由相同的DNA基础元件构成。如今，我们的身体依赖这种远古创新的远端调控机制，使相同DNA能分化出从脑细胞到免疫细胞等各类细胞。当这些空间接触发生紊乱时，疾病便随之产生。

通过追溯至数亿年前的远古动物体内的远端调控机制，研究者得以拼凑基因组调控最初形态的演化图景，为当今支配细胞与身体运作的基本原理提供新线索。这将帮助我们理解该系统的稳健性与脆弱性所在，为医学新见解或疗法开辟潜在路径。

本研究由基因组调控中心（CRG）主导，合作机构包括基因分析国家中心玛克·A·马蒂-雷诺姆课题组、卑尔根大学、伦敦玛丽女王大学、广岛县立大学和阿尔伯塔大学。项目获欧盟委员会欧洲研究理事会（ERC）启动基金资助。