不仅仅是皮肤深层：从分子角度观察色素沉着变化背后的机制

宾夕法尼亚大学的研究人员发现了非洲人群肤色变化的分子基础的重要见解。他们的研究结果发表在《自然遗传学》上，拓宽了对人类进化和支撑当代人类肤色多样性的遗传学的理解。

宾夕法尼亚大学综合知识大学教授、佩雷尔曼医学院和艺术与科学学院的资深作者莎拉·蒂什科夫(Sarah Tishkoff)说：“尽管非洲人口具有丰富的遗传多样性，但他们在遗传研究中的代表性在历史上一直不足。” “我们的研究结果提供了有关肤色多样性的遗传基础和进化历史的新信息，有助于更清晰地描述人类进化。”

蒂什科夫说，人类进化的故事与世界各地人口的适应性变化一样丰富多样。她指出，在许多适应性特征中，肤色是最著名的特征之一。赤道地区普遍存在较深的肤色，它们是大自然本身的防晒霜，经过数千年的演变，可以保护这些人群免受太阳强烈的紫外线辐射。相反，较靠近两极的人群中所见的较浅色素沉着是一种适应，通过最大限度地提高维生素 D 的产生(由紫外线照射引发)来减轻阳光照射不足的风险。

“我们的方法涉及对 1,500 多名东部和南部非洲人的肤色进行全基因组关联研究，并扫描基因组以识别浅色科桑语桑族人和其他深色非洲人之间高度差异的遗传变异，可能在该人群的局部适应中发挥作用，”该论文的第一作者、蒂什科夫实验室的博士后研究员冯元庆说。

研究人员指出，色素沉着是一种复杂的性状，受到分布在基因组中的数百种变异的影响，其中大多数位于非编码区域。这些非编码变体可能会影响距离达一百万个碱基的基因的表达。与肤色相关的大量突变以及这些突变调控的目标基因的不确定性使得研究人员很难找到控制这一特征的精确遗传机制。

Feng 和合作者使用大规模并行报告分析来识别数千种变体的调控活动。这种高通量技术将数千个候选者的范围缩小到 165 个功能变体。为了识别这些功能变异的靶基因，Feng 使用染色质构象捕获分析进一步构建了黑素细胞中的高分辨率染色质相互作用图。Feng 说：“这是黑色素瘤细胞的高分辨率 3D 基因组图谱，对于色素沉着和黑色素瘤生物学的基因调控研究非常有价值。”

使用基于 CRISPR/Cas9 的基因组编辑，研究人员发现与对照细胞相比，OCA2(一种与白化病相关的基因)增强子的突变可能导致黑色素水平降低 75%。在同一个 OCA2 增强子中，研究人员发现了两个位置相近的调节变体，估计有 120 万年前和 5.7 万年前的历史，后者与人类从非洲迁徙的时期一致。

“这个案例说明了人类肤色的不断演变，并且观察到单一增强剂对皮肤色素沉着的显着影响是值得注意的，”冯说。

与其他非洲人群相比，桑人的色素沉着相对较浅，并且拥有人类最古老的遗传谱系。虽然推测桑人的浅肤色可能是适应南部非洲环境的结果，但这种适应的遗传基础仍然难以捉摸。研究人员查明了 MITF 、 LEF1 和 TRPS1 附近的几个关键调控变异，这些变异有助于在桑人中观察到的肤色适应。

“MITF 、 LEF1 和 TRPS1 参与调节黑素细胞分化和毛发发育的信号通路，”Tishkoff 说。“这表明，在桑人身上观察到的影响浅色皮肤色素沉着的变异也可能导致了他们独特的头发形态。” 值得注意的是，与浅肤色相关的 TRPS1 附近的变异在桑人和大多数非非洲人中出现的频率接近 100%，而与深色肤色相关的变异在大多数其他非洲人群和深色肤色的美拉尼西亚人群中很常见。这是全球适应紫外线照射的一个引人注目的例子。”

此外，研究人员还发现了一种影响人类皮肤色素沉着的新基因 CYB561A3，它可以调节铁稳态并影响黑素细胞中的黑色素水平。“据我们所知，CYB561A3 在皮肤色素沉着中的作用以前没有报道过。有趣的是，有报道称静脉输注铁剂与皮肤色素沉着过度有关。鉴于 CYB561A3 编码铁还原酶，我很好奇这种蛋白质在这个过程，”蒂什科夫说。

“我们的研究结果强调了影响肤色的遗传因素的复杂性，以及在遗传研究中纳入种族多样化和代表性不足的人群的好处，”她说。“对非编码变异的影响进行功能研究将增强我们对复杂人类特征和疾病风险背后的遗传学的理解。”

“这项研究中的人群来自非洲偏远地区，需要使用在现场设立的移动实验室，”蒂什科夫说。“与我们在非洲的合作伙伴的合作是该研究项目成功的关键。”

在未来的研究中，蒂什科夫实验室希望利用其创新的功能基因组学方法，在更大的不同种族非洲人样本中识别更多有助于人类色素沉着和其他适应性特征的遗传变异。

莎拉·蒂什科夫 (Sarah Tishkoff) 是大卫和林·席尔芬大学 (David and Lyn Silfen University) 遗传学和生物学教授，也是宾夕法尼亚大学综合知识大学 (Penn Integrates Knowledge University) 教授，曾在佩雷尔曼医学院遗传学系和医学系以及艺术与科学学院生物学系任职。宾夕法尼亚大学。

冯元庆是宾夕法尼亚大学蒂什科夫实验室的博士后研究员。

其他作者包括宾夕法尼亚大学的谢宁、张超、张芳和 Matthew EB Hansen;京都大学 Fumitaka Inoue;范少华，复旦大学;休伯特·凯鲁基纪念大学的 Thomas Nyambo;博茨瓦纳大学的 Sununguko Wata Mpoloka 和 Gaonyadiwe George Mokone;雅温得大学的 Charles Fokunang 和 Alfred K. Njamnshi;亚的斯亚贝巴大学的 Gurja Belay;费城儿童医院研究所的 Michael S. Marks;布朗大学的埃琳娜·奥安西亚(Elena Oancea);和加州大学旧金山分校的 Nadav Ahituv。

这项研究得到了美国国立卫生研究院的支持(授予R35GM134957-01，3UM1HG009408-02S1，1R01GM113657-01，5R01AR076241-02，和1S10101010786-01)和宾夕法尼亚州的Skin and Spric and Inly and NIH SPICOR GIELLID(NIH 9) - )。

来源: Materials provided by University of Pennsylvania. Original written by Nathi Magubane.
注明: Content may be edited for style and length. Journal Reference: Yuanqing Feng, Ning Xie, Fumitaka Inoue, Shaohua Fan, Joshua Saskin, Chao Zhang, Fang Zhang, Matthew E. B. Hansen, Thomas Nyambo, Sununguko Wata Mpoloka, Gaonyadiwe George Mokone, Charles Fokunang, Gurja Belay, Alfred K. Njamnshi, Michael S. Marks, Elena Oancea, Nadav Ahituv, Sarah A. Tishkoff. Integrative functional genomic analyses identify genetic variants influencing skin pigmentation in Africans. Nature Genetics, 2024; DOI: 10.1038/s41588-023-01626-1