微型蛋白质对可能掌握生命起源的关键

"我们发现遗传密码的起源神秘地关联于蛋白质组（即生物体内全部蛋白质的集合）的二肽组成，"通讯作者、伊利诺伊大学作物科学系、卡尔·R·沃斯基因组生物学研究所以及卡尔·伊利诺伊医学院生物医学与转化科学系教授古斯塔沃·卡埃塔诺-阿诺尔斯表示。

卡埃塔诺-阿诺尔斯的研究聚焦于系统发育组学——该学科致力于探究生物体基因组间的演化关系。他的研究团队先前构建了描绘蛋白质结构域（蛋白质中的结构单元）和转移RNA（tRNA，一种在蛋白质合成过程中向核糖体递送氨基酸的RNA分子）演化时间线的系统发育树。在本研究中，他们探索了二肽序列（由肽键连接两个氨基酸构成的基础模块）的演化过程，发现结构域、tRNA和二肽的演化历史完全吻合。

地球生命始于38亿年前，但基因和遗传密码直到8亿年后才出现，关于其形成机制存在多种竞争性理论。

部分科学家认为基于RNA的酶活性最先出现，而另一些学者提出蛋白质最初开始协同作用。卡埃塔诺-阿诺尔斯及其同事过去数十年的研究支持后一种观点，表明核糖体蛋白和tRNA相互作用在演化时间线上出现较晚。

卡埃塔诺-阿诺尔斯解释道，生命运行依赖于两个协同工作的密码。遗传密码将指令存储于核酸（DNA和RNA）中，而蛋白质密码则指导酶和其他分子维持细胞存活与运转。连接这两者的桥梁是核糖体——细胞的蛋白质工厂，它将tRNA分子携带的氨基酸组装成蛋白质。将氨基酸装载到tRNA上的酶称为氨酰tRNA合成酶。这些合成酶作为遗传密码的守护者，监控着整个系统的正确运作。

"为何生命依赖两种语言——一种用于基因，一种用于蛋白质？"卡埃塔诺-阿诺尔斯提出疑问。"我们仍不清楚这种双系统存在的原因，也不明白驱动两者连接的机制。驱动因素不可能存在于功能笨拙的RNA中。相反，蛋白质才是操控细胞精密分子机器的专家。"

蛋白质组似乎更适合承载遗传密码的早期历史，其中二肽作为蛋白质的早期结构模块发挥着尤为重要的作用。400种可能的二肽组合在不同生物体中的丰度存在差异。

研究团队分析了代表生命三大超界（古菌、细菌和真核生物）的1,561个蛋白质组中总计43亿个二肽序列的数据集。他们利用这些信息构建了二肽演化的系统发育树和年代序列。同时将二肽映射到蛋白质结构域系统树，以观察是否出现相似模式。

在前期工作中，研究者构建的tRNA系统发育树有助于提供氨基酸进入遗传密码的时间线，并根据出现时间将氨基酸分为三类：最古老的第1组包含酪氨酸、丝氨酸和亮氨酸；第2组包含另外8种氨基酸。这两组氨基酸与合成酶编辑功能的起源（该功能可校正氨基酸装载错误）及早期操作密码（确立首个特异性规则，确保每个密码子对应单一氨基酸）相关联。第3组包含后期出现的氨基酸，它们与标准遗传密码相关的衍生功能有关。

该团队已证实合成酶与tRNA的协同演化与氨基酸的出现相关。现在，他们可将二肽纳入分析体系。

"我们发现结果具有一致性，"卡埃塔诺-阿诺尔斯解释道。"一致性是系统发育分析的核心概念，意指通过一类数据获得的演化结论能得到另一类数据的印证。本研究检验了三类信息源：蛋白质结构域、tRNA和二肽序列。三者均揭示了氨基酸以特定顺序加入遗传密码的相同进程。"

另一新发现是二肽对出现的双重性。每个二肽由两个氨基酸组合而成（例如丙氨酸-亮氨酸AL），而其对称形式——反二肽——则呈现相反组合（亮氨酸-丙氨酸LA）。成对二肽具有互补性，可视作彼此的镜像。

"我们在系统发育树中发现了显著现象，"卡埃塔诺-阿诺尔斯指出。"大多数二肽与反二肽对在演化时间线上出现的时间点极为接近。这种同步性出乎意料。双重性揭示了遗传密码的基本特性，可能对生物学产生变革性影响。它表明二肽是在核酸基因组的互补链中编码产生的，很可能通过与原始合成酶相互作用的简约tRNA实现。"

二肽并非随机组合产生，而是作为影响蛋白质折叠与功能的关键结构元件出现。研究表明，二肽代表响应早期蛋白质结构需求而出现的原始蛋白质密码，与早期基于RNA的操作密码并存。这一过程由协同演化、分子编辑、催化作用及特异性共同塑造，最终催生出遗传密码的现代守护者——合成酶。

揭示遗传密码的演化根源深化了我们对生命起源的理解，并为基因工程、合成生物学及生物医学研究等现代领域提供了理论依据。

"合成生物学正认识到演化视角的价值。通过让自然规律指导设计，它强化了基因工程。理解生物组分和过程的古老性至关重要，因其凸显了它们的稳健性与抗变性。要进行有意义的改造，必须理解遗传密码的约束条件和内在逻辑，"卡埃塔诺-阿诺尔斯强调。

题为《追溯遗传密码与热稳定性起源至蛋白质组中的二肽序列》的论文发表于《分子生物学杂志》。作者包括王明磊（音译）、M·法耶兹·阿齐兹和古斯塔沃·卡埃塔诺-阿诺尔斯。

本研究获得美国国家科学基金会（MCB-0749836和OISE-1132791）、美国农业部（ILLU-802-909和ILLU-483-625）的资助，以及美国国家超级计算应用中心授予卡埃塔诺-阿诺尔斯的"蓝水"超级计算机资源配额支持。