这项工作推进了研究团队多年来一直在开发的一种策略。科学家们没有简单地关闭一种促癌蛋白，而是设计了一种小分子，将其与另一种能够激活细胞内置死亡程序的蛋白连接起来。研究人员认为，这种分子重连策略最终可能应用于淋巴瘤以外的领域，包括其他癌症和一些自身免疫性疾病。
“我们本质上是在试图用癌症的起因来对抗癌症——提取癌症的驱动力，然后将其重新连接以激活细胞死亡机制，”病理学David Korn医学教授兼发育生物学教授Gerald Crabtree医学博士说。
这项研究发表在《细胞》（Cell）杂志上，Crabtree与Nathanael Gray博士、Stephen Hinshaw博士和Michael Green博士共同担任资深作者。Nathanael Gray博士是Krishnan-Shah家族教授兼化学与系统生物学教授；Stephen Hinshaw博士是分子与细胞生理学助理教授；Michael Green博士是MD安德森癌症中心淋巴瘤/骨髓瘤转化与实验室研究主任。研究生Meredith Nix和博士后研究员Sai Gourisankar博士是该研究的主要作者。
BCL6如何帮助淋巴瘤细胞存活
弥漫性大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常见的形式，这是一种血液癌症。在许多病例中，这种疾病是由一种名为BCL6的蛋白驱动的。
在健康的免疫细胞中，BCL6附着在DNA上，并暂时关闭通常会阻止细胞生长或启动细胞死亡的基因。这种暂时的抑制为免疫细胞在免疫反应期间增殖提供了时间。
一旦免疫威胁过去，其他蛋白就会修饰BCL6，使其不再能够沉默这些基因。然后，多余的免疫细胞可以通过凋亡死亡，这是一种受控的程序性细胞死亡形式，允许身体在不引起炎症或损害附近组织的情况下去除不需要的、受损的或癌变的细胞。
当BCL6保持永久活跃时就会出现问题。在淋巴瘤细胞中，这种蛋白可能一直卡在“开启”位置，持续抑制与死亡相关的基因，并允许恶性细胞不断增殖。
Crabtree、Gray及其同事想要做的不仅仅是消除这种抑制。他们的目标是推动这些相同的细胞死亡基因进入高度活跃的状态。为了实现这一目标，他们采用了一种被称为化学诱导邻近的技术，该技术利用化学连接将通常很少甚至从不相互作用的分子聚集在一起。
双面分子重连癌症蛋白
研究人员创造了一种名为TCIP3的分子，其功能有点像一把双面钥匙。
“一面与BCL6结合，”Nix解释道。“另一面与两种名为P300和CBP的蛋白之一结合，这两种蛋白会在附近的蛋白上添加称为乙酰基标记的化学标签。”
当BCL6被添加乙酰基标签时，该蛋白就失去了抑制其下游细胞死亡基因的能力。P300和CBP还在附近的组蛋白上放置乙酰基标签，组蛋白是帮助在细胞内包装DNA的结构。这些修饰使组蛋白放松对DNA的控制，为开启基因所需的转录因子打开通道。
这产生了与通过阻断或降解BCL6来靶向该蛋白的现有药物不同的效果。
“我们不仅解除了BCL6带来的抑制；我们还主动驱动这些细胞死亡基因的表达，这就是为什么我们能够获得非常强效的化合物，”Nix说，他将这种差异比作松开汽车刹车与踩下油门的区别。
为什么TCIP3的作用像“分子胶水”
为了研究TCIP3为何如此有效，研究人员在原子水平上检查了该化合物。他们将分子复合物结晶并用X射线照射——这使他们能够精确地看到TCIP3是如何连接这些蛋白的。
结构分析揭示了一个意想不到的特征。一旦TCIP3将这些蛋白聚集在一起，它们彼此之间就形成了几个额外的化学接触。这些相互作用有助于稳定整个复合物，使这种杂合分子的效果超出了研究人员最初的预期。
“我们利用结构研究和生物物理测量确定TCIP3作为一种分子胶水，将这些蛋白锚定在一起，”Gourisankar说。
利用这些结构信息，化学家们能够使分子两半之间的连接更加刚性。这有助于保持有利的相互作用，而不是让分子弯曲并损失能量。由此产生的TCIP3化合物在非常低的浓度下就能杀死实验室培养的淋巴瘤细胞。
淋巴瘤肿瘤在小鼠中消失
然后，研究团队在植入了人类淋巴瘤细胞的小鼠中测试了TCIP3。在允许这些细胞发展成肿瘤后，研究人员每天两次用TCIP3治疗这些动物。
“到第11天，用TCIP3治疗过的肿瘤完全消失了，而对照动物中的肿瘤仍然存在，”Nix说。
接受治疗的小鼠没有表现出明显的毒性迹象，血液检测也没有显示炎症信号增加。与此同时，TCIP3也在消除生发中心——这些是快速分裂的免疫细胞簇，严重依赖BCL6，并且代表了在淋巴瘤中变得异常的同类细胞。
这一效果指向了该技术的另一种可能应用。生发中心细胞在某些自身免疫性疾病中也发挥着重要作用，包括类风湿性关节炎和重症肌无力。由于这种联系，研究人员认为类似于TCIP3的分子最终也可能被探索作为这些疾病的治疗方法。
重编程癌症的更广泛策略
TCIP3尚未准备好用于人体。该化合物仍需进一步的化学改进，并且必须在其他动物物种中进行测试，研究人员才能考虑推进到人体临床试验。
即便如此，这一更广泛的策略可能具有巨大的潜力。研究人员正在使用双价或双头分子来重定向促癌蛋白的活性，而不仅仅是阻断它们。他们现在正在寻找可能对同类分子匹配敏感的其他促癌蛋白。
“这可能是一种强大的方法，用于对付其他细胞死亡抑制因子或控制我们在癌症中想要激活的基因的转录因子，”Nix说。
来自MD安德森癌症中心和人工智能驱动的药物发现平台Deep Origin的研究人员参与了这项研究。
该研究由美国国立卫生研究院（资助号：CA276167、CA163915、R01CA3044298、MH126720-01、S10OD028697-01、R01CA201380和1K99CA296700-01）、霍华德·休斯医学研究所、玫琳凯基金会、威廉姆斯基金会、维克托家族基金、Ed和Beatriz Schweitzer、David L. Sze和Kathleen Donahue跨学科奖学金，以及PhRMA基金会药物发现博士前奖学金资助。
Crabtree是Shenandoah Therapeutics的创始人和科学顾问，该公司从斯坦福大学获得了研究中描述的TCIP技术的许可。Gray是Shenandoah Therapeutics的创始人、科学顾问和董事会成员。