这种被称为BRP的分子与现有疗法的作用方式不同。它并不影响全身多个器官，而是似乎更选择性地作用于大脑中负责控制饥饿感和新陈代谢的部分。这种更有针对性的方法最终可能帮助人们减轻体重，同时避免恶心、便秘或肌肉大量流失等问题。
研究人员借助人工智能发现了BRP，这使他们能够从数千种可能的生物化合物中进行筛选。研究结果足够令人鼓舞，科学家们已开始准备下一个重要步骤：确定该分子在人体中是否安全有效。
“司美格鲁肽所靶向的受体存在于大脑中，但也存在于肠道、胰腺和其他组织中，”病理学助理教授、哲学博士卡特琳·斯文森说。“这就是为什么Ozempic具有广泛的作用，包括减缓食物通过消化道的速度以及降低血糖水平。相比之下，BRP似乎专门作用于控制食欲和新陈代谢的下丘脑。”
一种不同的减肥途径
下丘脑是大脑深处一个小而至关重要的区域。在其众多职责中，它帮助调节饥饿感、能量消耗、体温以及维持身体内部平衡所需的其他功能。由于它在食欲中发挥着核心作用，它是开发肥胖症治疗药物的研究人员的重要靶点。
司美格鲁肽的作用原理是模拟一种叫做胰高血糖素样肽-1（即GLP-1）的激素。这种激素有助于调节血糖以及影响饥饿感和饱腹感的信号。然而，GLP-1受体分布于身体多个部位，这有助于解释为什么激活这些受体的药物会产生抑制食欲之外的作用。
BRP似乎采取了另一条途径。尽管它影响了一些与司美格鲁肽相同的广泛代谢功能，但它激活的是不同的脑细胞群。科学家们认为，这一区别可能使更精确地控制饥饿感成为可能，同时减少对身体其他部位的不良影响。
作为该研究的高级通讯作者，斯文森（该研究发表于《自然》杂志）还联合创办了一家公司，以推动BRP进入人体临床试验。该研究由高级研究科学家、哲学博士莱蒂西娅·科索洛主导。
人工智能如何发现一种隐藏的分子
发现BRP需要解决一个长期困扰新激素搜索工作的问题。人体会产生数量庞大的小蛋白片段，但其中只有一小部分具有重要的生物学功能。识别出那些影响食欲或新陈代谢的片段极为困难。
许多激素最初是以较大的、无活性的蛋白质形式存在的，这些蛋白质被称为激素原。专门的酶将这些蛋白质切割成更小的片段，称为肽。其中一些肽会成为化学信使，帮助协调能量代谢、食欲和器官功能等过程。
一种激素原可以在多个不同位置被切割，从而可能产生众多具有不同作用的肽。挑战在于确定哪些片段具有生物学效用，哪些只是正常蛋白质加工的残余物。重要的肽类激素（相对罕见）可能很难从数量庞大得多的普通蛋白质片段中区分出来。
传统方法通常涉及从生物组织中提取蛋白质，并使用质谱等技术进行分析。这种方法通过测量与分子质量相关的特征来识别分子，但可能存在的肽数量之多，使得寻找新激素成为一个艰巨的过程。
斯坦福大学团队决定以不同的方式处理这个问题。他们将注意力集中在一种名为激素原转化酶1/3的酶上，这种酶会在特定的氨基酸序列处切割激素原，并且此前已被发现与人类肥胖有关。氨基酸是蛋白质的分子构建单元，它们的排列方式有助于决定酶可以在哪些位置进行切割。
通过这一过程产生的激素之一就是GLP-1，也就是司美格鲁肽所模拟其作用的同一种激素。研究人员推断，通过类似加工过程产生的其他肽也可能有助于调节食欲和能量消耗。
AI在2万个人类基因中搜索新激素
为了加快搜索速度，科学家们创建了一种名为Peptide Predictor的计算机算法。该程序并非从物理上分离和检测数十万种肽，而是分析了编码人类蛋白质的大约2万个基因，寻找该酶可能进行切割的序列。
然后，研究团队将重点放在与分泌到细胞外的蛋白质相关的基因上（这是激素的常见特征），从而缩小结果范围。他们还要求每个候选蛋白至少包含四个潜在的切割位点。
这些筛选条件将庞大的可能性集合缩减至373种激素原，使实验测试变得更加可行。
“该算法是我们研究成果的关键，”斯文森说。
Peptide Predictor估计，该酶可以从这373种蛋白质中产生2683种不同的肽。从这个集合中，斯文森和科索洛挑选出似乎特别有可能影响大脑活动的候选肽。
研究人员最终使用实验室培养的神经细胞测试了100种肽，其中包括GLP-1。他们的目标是找到能够刺激神经元活动的物质，这是肽可能影响重要大脑过程的早期迹象。
一种小肽产生了令人惊讶的结果
GLP-1在实验室测试中表现出色，将神经元活动提高到未处理对照细胞中观察水平的三倍。
然而，一种此前未被识别的肽产生了更显著的反应。它仅由12个氨基酸组成，但与对照组相比，它将神经元活动提高了十倍。
研究人员以该分子来源的较大蛋白质——BPM/视黄酸诱导性神经特异蛋白2，即BRINP2——为其命名，称为BRP（BRINP2相关肽）。
这种异常强烈的反应使BRP成为进一步研究的有希望的候选者。下一个问题是，刺激实验室培养的脑细胞是否会转化为活体动物食欲和体重的有意义变化。
动物实验中食物摄入量下降高达50%
研究团队在瘦小鼠和小型猪（它们比小鼠更接近人类的新陈代谢和进食模式）中测试了BRP。在动物进食前，研究人员通过肌肉注射的方式给予BRP。
结果十分显著。在接下来的一小时内，接受治疗的动物的食物消耗量比预期减少了多达50%，这表明BRP能够强烈影响饥饿感。
随后，科学家们检验了反复治疗是否能在体重方面产生持续变化。肥胖小鼠连续14天每天接受BRP注射。到实验结束时，接受治疗的小鼠平均减重3克，而未接受治疗的对照小鼠则增重约3克。
重要的是，BRP治疗小鼠减掉的体重几乎全部来自体脂而非肌肉。保留肌肉是肥胖症治疗中的一个重要目标，因为肌肉组织支撑着力量、活动能力和代谢健康。
接受治疗的动物在葡萄糖耐量和胰岛素耐量方面也有所改善。这些测量指标反映了身体处理糖分以及对胰岛素（帮助将葡萄糖从血液中转移到细胞内的激素）作出反应的效率。
这些发现共同表明，BRP可能影响食欲和代谢健康，尽管人们是否也会获得类似的益处仍不得而知。
BRP能否避免Ozempic的常见副作用？
这一发现最引人入胜的方面之一是，BRP有可能在提供减肥益处的同时，避免司美格鲁肽及类似药物带来的一些不良影响。
为了调查潜在的副作用，研究人员监测了接受治疗的小鼠和猪的行为及身体反应。他们发现，与对照组动物相比，接受治疗动物的运动、饮水量、焦虑相关行为或粪便排出量均无显著差异。
粪便产生量没有变化这一点尤为有趣，因为便秘是Ozempic等药物已知的副作用。实验还表明，BRP在促进脂肪减少的同时，并未出现某些减肥治疗可能伴随的肌肉大量流失。
恶心是现有GLP-1药物的另一个常见问题，不过动物实验无法完全确定BRP是否能防止人体出现该症状。人体测试对于确定该分子的实际副作用特征将至关重要。
对大脑活动和其他生理反应的进一步研究强化了BRP与司美格鲁肽作用方式不同的观点。这种肽激活的是独特的神经和代谢通路，而不是简单地复制GLP-1的作用。
这种差异或许可以解释，为什么研究人员观察到了强烈的食欲抑制作用，却没有出现他们所监测的若干行为和消化方面的变化。
这种潜在的Ozempic替代品接下来会怎样？
尽管研究结果令人鼓舞，但BRP仍处于开发的早期阶段。研究人员需要更多地了解该分子究竟如何与细胞进行交流，以及其作用如何能够长期持续。
一个优先事项是识别识别BRP的细胞表面受体。受体是对特定化学信号作出反应的专门蛋白质，使细胞能够检测信息并触发适当的生物反应。确定BRP激活哪些受体可能有助于解释其对饥饿感和新陈代谢的影响。
研究团队还希望研究延长该分子在体内活性的方法。肽可能被相对较快地分解，从而可能需要频繁注射。如果BRP最终被证明对人体有效，其长效版本可以使治疗更加便利。
最终挑战将是确定它在动物身上表现出的明显优势能否转化为患者的实际益处。在成为切实可行的肥胖症疗法之前，临床试验将需要评估其安全性、有效性、适当剂量和潜在副作用。
“几十年来，缺乏有效治疗人类肥胖的药物一直是一个问题，”斯文森说。“我们之前测试过的任何药物都无法与司美格鲁肽降低食欲和体重的能力相媲美。我们非常渴望了解它对人体是否安全有效。”
研究合作者与资助
来自加州大学伯克利分校、明尼苏达大学和不列颠哥伦比亚大学的科学家也参与了这项研究。
资金支持来自美国国立卫生研究院（资助编号R01DK125260、P30DK116074、K99AR081618和GM113854）、斯坦福SPARK转化研究项目、斯坦福Bio-X、斯坦福母婴健康研究所、美国心脏协会、斯坦福医学院院长奖学金、嘉士伯基金会以及吴蔡人体机能联盟。
斯文森和科索洛是涉及使用BRP肽治疗代谢性疾病的相关专利的发明人。斯文森还是Merrifield Therapeutics公司的联合创始人。