科学家揭示"自私"基因毒性原理

SaraH Zanders博士和Randal Halfmann博士两位副研究员的实验室合作，在裂殖酵母（一种单细胞生物和强大的遗传研究系统）中研究了这些自私基因。研究团队揭示了高度多样化的wtf自私基因家族损害细胞的共同原理，这些特性很可能存在于多种生命形式中。该研究成果发表在《PLoS Genetics》期刊上，表明这些自私基因快速进化的能力促成了其长期的进化成功，但偶尔也可能导致其自我毁灭。

自私基因通过在繁殖过程中"驱动"或偏向自身传递来运作。其中最极端的一类称为杀手减数分裂驱动基因，它们产生有毒蛋白质来破坏生殖细胞——但那些继承了该基因的细胞除外，这些细胞通过同时制造一种蛋白质"解药"而获救。

本研究拓展了先前描述wtf基因（wtf4）如何代代相传的研究。当前研究由Zanders实验室的预研生Ananya Srinivasa Nidamangala领导，探索了所有功能性wtf基因（存在数百种）是否依赖相似的分子机制，以及哪些蛋白质特征对功能至关重要。

研究得出了几项关键发现。wtf基因的杀伤能力源于Wtf毒蛋白聚集或形成簇的方式。其匹配的解药蛋白也会聚集成簇，且毒蛋白和解药蛋白必须共同组装才能拯救发育中的配子（即生殖细胞）。这些自组装特性类似于其他能够形成有毒聚集体的蛋白质，例如与神经退行性疾病相关的蛋白质。

"自组装成聚集体的蛋白质在细胞中发挥重要作用，但也与阿尔茨海默病等疾病相关，"Zanders表示。"我们的工作增进了对基础生物学问题的理解——哪些蛋白质序列易发生聚集，以及如何区分有毒和无毒的聚集体。"

尺寸至关重要。位置同样关键。

研究团队采用从起泡饮料康普茶中分离的Schizosaccharomyces kambucha酵母菌株作为系统，用于研究Wtf蛋白特性。研究人员使用Halfmann实验室开发的DAmFRET技术（一种检测聚集现象的方法）测量蛋白质。他们发现所有功能性wtf基因都具有与Wtf4蛋白相似的自组装能力——鉴于这些基因序列及其编码蛋白质的极端变异性，这一发现令人惊讶。

随后研究人员评估了导致蛋白质毒性的因素。他们设计了突变型Wtf毒蛋白以改变聚集体尺寸及其在细胞内的分布。结果表明较大簇的毒性小于较小簇，且毒性作用需要聚集体在细胞内广泛分布。

"我们的研究结果有力证明聚集现象和蛋白质定位是毒性的关键因素，"Zanders指出。

已知解药蛋白会将毒蛋白团块运输至液泡（细胞的"垃圾处理站"）进行分解和清除。此前研究人员认为毒药-解药簇仅起锚定作用。而本研究发现，特定的毒药-解药共组装体（通过增大聚集体尺寸并使其隔离）是实现中和作用的必要条件。Zanders解释道："仅将蛋白质粘合在一起是不够的。"

"这项工作证实了关于毒性的新兴理论框架——聚集体尺寸及其在细胞内的分布至关重要，"Halfmann表示。"我们实验室专注于蛋白质自组装机制，尤其是涉及神经退行性疾病的蛋白质。通过将我们的知识和工具应用于酵母减数分裂驱动基因的毒药-解药机制，我们清晰地观察到使自组装蛋白质具有毒性的共性特征，更重要的是揭示了其解毒途径。"

进化军备竞赛

破坏与拯救的动态博弈为酵母的进化历程增添了戏剧性色彩。wtf驱动基因的快速进化使其在一亿多年来始终领先于抑制性遗传元件。然而研究人员发现，自然界中确实会发生突变，从而产生彻底破坏携带者生育能力的"自杀式"基因副本。

"我们证明截然不同的Wtf蛋白序列都能以某种方式形成聚集体。进化遵循有效路径，而这种高效杀伤机制确实有效，"Zanders指出。"最令人震惊的是这些差异巨大的蛋白质如何执行相同任务，这将是我们未来持续探索的方向。"

"基因组快速进化的主要驱动力是遗传冲突，"Zanders进一步阐释。"理解wtf基因引发的冲突有助于揭示裂殖酵母的基因组进化，但相似的动态过程、相似的军备竞赛、相似的冲突也发生在其他生物体中，并塑造了我们自身的基因组。本研究为未来探索蛋白质聚集如何影响不育、进化和疾病打开了大门。"

其他作者包括Samuel Campbell、Shriram Venkatesan博士、Nicole Nuckolls博士和Jeffery Lange博士。

本工作由美国国立卫生研究院（NIH）下属国家普通医学科学研究所（奖项编号：R35 GM151982-01, DP2 GM132936）、NIH下属尤尼斯·肯尼迪·施莱弗国家儿童健康与人类发展研究所（奖项编号：F31HD097974）资助，并得到斯托尔斯医学研究所的机构支持。内容完全由作者负责，不一定代表NIH的官方观点。