0.05%的RNA过程促使癌细胞自我毁灭

发表于《EMBO报告》的研究表明，阻断次要剪接能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长，同时基本不损伤健康细胞。

这项来自澳大利亚WEHI医学研究所在动物模型和人类细胞中的研究，展示了该策略靶向由常见致癌基因突变驱动癌症的潜力。

核心发现

• 新研究表明靶向次要剪接可显著抑制肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长
• 该策略对KRAS突变驱动的癌症尤为有效，这是癌症中最常见的基因突变之一
• 研究证实了次要剪接抑制在多种癌症模型中的治疗潜力

次要剪接的重要性

剪接是细胞将长链RNA转化为称为信使RNA的短片段的过程，这些片段为蛋白质合成提供模板。

虽然主要剪接承担了99.5%的工作，但次要剪接对剩余0.05%的基因（约占人类基因组2万个基因中的700个）而言是不可或缺的。

新研究揭示阻断次要剪接会导致癌细胞DNA损伤积累，并激活导致细胞死亡的关键抑癌通路。值得注意的是，健康细胞基本不受影响。

尽管次要剪接仅影响少量基因，但它对驱动细胞生长和分裂的基因正确表达至关重要——这使其成为癌细胞的潜在致命弱点。

重要的是，这些基因中有许多常被KRAS突变驱动的癌症劫持，而KRAS突变是实体瘤中最常见的基因改变之一。

WEHI实验室负责人Joan Heath教授表示，科学家们早就知道KRAS是许多侵袭性癌症的核心，但一直难以将这一认知转化为广泛有效的治疗方法。

"KRAS突变类型多样，极难治疗，即使经过数十年科研努力，目前进展仍然有限，"Heath教授说。

"但我们的方法不同。我们不是试图靶向可能仅适用于部分患者的特定突变，而是破坏这些快速生长的癌症所依赖的基本过程。

"这项研究为长期抵抗传统方法的难题提供了新解决方案，有望帮助更广泛的患者群体。"

突破性成果揭示治疗新路径

通过斑马鱼和小鼠模型以及人类肺癌细胞，这项由WEHI主导的研究首次在实体瘤体内模型中证明了抑制次要剪接的效果。

研究发现，降低由RNPC3基因编码的蛋白质（次要剪接机制的关键组分）的活性，能显著减缓肝癌、肺癌和胃癌的肿瘤生长。

"仅将该蛋白含量减半，我们就能显著降低肿瘤负荷，"研究第一作者Karen Doggett博士表示。

"这是惊人的成果，特别是考虑到这些癌症通常具有极强的耐药性。"

研究还发现，破坏次要剪接会激活p53抑癌通路，这是机体抗癌的关键防御机制。

被称为"基因组守护者"的p53蛋白通过阻滞细胞分裂、启动DNA修复或触发细胞死亡来应对DNA损伤。这一著名通路在许多癌症中经常发生突变或失活，导致癌细胞不受控制地生长。

"阻断次要剪接会导致DNA损伤并激活这一关键防御反应，意味着具有功能性p53通路的癌症可能特别容易受到这种策略的影响，"Doggett博士说。

"这为开发更有效且毒性更低的治疗方法打开了大门，为目前治疗选择有限的侵袭性癌症患者带来了希望。"

药物研发合作

为寻找可能抑制次要剪接的化合物，研究团队借助总部设在WEHI的国家药物研发中心，通过对27万多种类药分子进行筛选，确定了数个有前景的候选分子。

"我们已经验证次要剪接是一个极具吸引力的治疗靶点——现在的挑战是开发能够安全有效抑制它的药物化合物，"Heath教授说。

这项研究利用了WEHI在基因发现和癌症生物学领域的深厚专长，展示了跨实验室和技术协作的力量。

"本研究的优势之一在于我们使用的模型和肿瘤类型的广度，"Heath教授强调。

"我们不仅测试了一种癌症或使用单一分析方法。这种方法的多样性让我们确信该策略可能适用于多种癌症形式，而不仅限于特定条件。"

该研究获得了澳大利亚国家健康与医学研究委员会(NHMRC)、路德维希癌症研究所和美国国家神经疾病与中风研究所的支持。

题为《抑制次要剪接可限制多种癌症生长》的研究论文发表于《EMBO报告》。