连接生育力与癌症的隐藏DNA组织因子

本研究由京都大学生命科学高等研究所（WPI-ASHBi）主任/首席研究员斋藤充规教授（兼医学研究科教授）、永野雅裕博士（时任医学研究科助理教授，现ASHBi研究员兼麻省理工学院博士后研究员）以及胡博博士（时任博士生，现ASHBi研究员）共同领导。该研究成果将于2025年8月25日格林威治标准时间上午10:00（日本标准时间下午6:00）在线发表于Nature Structural & Molecular Biology。

研究背景

人体包含多种不同类型的细胞，但所有细胞都含有相同的DNA。决定每种细胞类型独特性的关键在于DNA的修饰、包装、折叠和组织方式。可将DNA想象为一根极长的细线。在每个细胞核内，约两米长的DNA必须折叠并存储在比人类头发直径更小的空间内。这种折叠具有高度组织性，其中被称为绝缘体的特殊边界分隔DNA的不同区域并控制基因的开关。名为黏连蛋白的环状蛋白质复合体是形成这些边界的关键因子。此前认为黏连蛋白复合体主要有两种形式：有丝分裂黏连蛋白（包含STAG1或STAG2与RAD21）和减数分裂黏连蛋白（包含STAG3与REC8或RAD21L）。

生殖细胞具有独特性，因为它们将DNA传递给下一代，并在发育过程中经历DNA折叠的重大变化。这些细胞在发育期间会对其DNA包装进行大规模重组。值得注意的是，精原干细胞（SSCs）具有独特的DNA组织方式，其边界异常薄弱，但科学家尚未理解这一现象的机制。

关键发现

由于黏连蛋白复合体参与构建DNA边界，且SSCs是进入减数分裂前进行有丝分裂的细胞，研究团队决定定位体外培养的SSCs中不同黏连蛋白的位置，并鉴定各位点存在的蛋白质。他们发现RAD21（通常在分裂细胞中与STAG1或STAG2配对）转而与STAG3形成了伙伴关系。STAG3此前被认为仅在减数分裂期间发挥作用。通过免疫沉淀-质谱联用技术（一种鉴定蛋白质相互作用的实验方法），研究团队确认RAD21与STAG3形成了复合体，揭示了一种新型黏连蛋白，并将其命名为STAG3-黏连蛋白。

为探究该新复合体的功能，研究人员在体外构建了两类基因修饰的SSCs：一组完全缺失STAG3，另一组仅含有STAG3（不含STAG1或STAG2）。他们发现STAG3-黏连蛋白负责维持SSCs中异常薄弱的DNA边界。最重要的是，在缺失STAG3的小鼠体内，SSCs无法高效地从干细胞状态进展到精子发育的下一阶段，从而导致生育能力问题。这表明STAG3-黏连蛋白不仅参与DNA组织，还对生殖细胞的正常发育至关重要。

鉴于STAG3在有丝分裂细胞中发挥作用，团队进一步探究其是否可能在其他人类细胞类型中具有功能。通过分析全人类细胞类型的大规模数据集，他们发现STAG3在免疫B细胞和B细胞淋巴瘤（一种血癌）中高表达。值得注意的是，在实验室研究中阻断STAG3可显著减缓这些淋巴瘤细胞的生长速度，这表明STAG3可能成为未来癌症研究的潜在靶点。

研究展望

本研究揭示STAG3-黏连蛋白作为一种新型DNA组织蛋白复合体，其作用机制与已知复合体截然不同。鉴于其独特性质，对该复合体的深入研究有望推动我们通过DNA组织理解基因活性调控机制。最引人瞩目的发现之一是：仅改变STAG3水平即可改变睾丸中干细胞的比例。这揭示了一种在正常细胞分裂与减数分裂起始边界调控SSCs状态的新机制。

超越生殖细胞领域，阻断STAG3可减缓B细胞癌生长的发现，预示着STAG3在未来癌症研究中可能发挥重要作用。尽管仍需更多研究阐明其精确机制，这些发现为干细胞生物学、生殖医学及癌症治疗领域提供了具有推进意义的新见解。

术语表

• 精原干细胞（SSCs）：睾丸中具有自我更新能力并能分化产生精子的干细胞。
• 有丝分裂：细胞产生自身完全复制体的过程，导致子细胞携带相同遗传信息。
• 减数分裂：生殖细胞特有的分裂形式，通过该过程产生精子或卵子。
• 绝缘体：DNA三维结构中的“边界”，可阻止增强子（激活基因的DNA元件）跨边界影响基因，从而将基因组划分为独立功能区。
• B细胞：免疫系统中负责抗体生产的核心免疫细胞。
• 黏连蛋白复合体：环状蛋白质复合体，可维系染色单体结合，并协助将DNA组织成对基因调控和有丝分裂至关重要的环状结构。