科学家借助铜催化剂破解吲哚最强化学键，开辟新药研发路径

由于其特性，吲哚作为合成多种药物的骨架而受到关注。自2015年以来，美国食品药品监督管理局已批准14种吲哚药物治疗疾病，如偏头痛、感染和高血压。化学家们已开发出许多将不同化学基团连接到吲哚上的策略。一些方法直接将新基团引入环上，而另一些则通过中间体涉及临时结构变化。然而，修饰吲哚环上的特定位置，如C5碳，由于其低反应性，仍然是一个挑战。

在最近的一项研究中，日本千叶大学的研究人员报告了一种方法，使用相对廉价的铜基催化剂将烷基选择性地连接到吲哚的C5位置，该方法的产物产率高达91%。这种方法为修饰吲哚提供了一种更经济且可扩展的途径，这在药物开发中可能特别有价值。

该研究由Harada Shingo副教授领导，参与者包括千叶大学药学研究生院的Tomohiro Isono药师学士、Mai Yanagawa药理学硕士和Tetsuhiro Nemoto教授，并在期刊Chemical Science上在线发表。

"我们在铜催化下开发了一种直接的、区域选择性的吲哚C5-H官能化反应。所得化合物含有天然吲哚生物碱和药物分子中常见的结构特征，突显了这种方法在制备生物重要化合物方面的用处，"Harada博士说。

该反应使用卡宾，这是一种高反应性的碳物种，能够形成新的碳-碳键。在早期研究中，该团队使用基于铑的卡宾将基团连接到吲哚的C4位置，通过置于3位的不饱和烯酮基团引导。在本研究中，他们使用了类似策略，但改变了反应条件以靶向C5位置。

他们使用模型化合物——带有烯酮基团的N-苄基吲哚，以二甲基α-二唑丙二酸酯作为卡宾源，以及不同组合的铑、铜和银盐作为催化剂，测试了反应。最初，所需的C5官能化产物仅少量形成，产率高达18%。然而，当他们使用铜和银盐的组合（Cu(OAc)₂·H₂O和AgSbF₆）时，产率升至62%。通过进一步优化，如调整溶剂量和增加浓度，他们将产率提高到77%。

该反应被证明具有高度通用性，适用于多种吲哚。当在3位用苯甲酰基替代烯酮基团时，产率增至91%。在带有其他取代基（如甲氧基苄基、烯丙基和苯基）的吲哚上也观察到成功反应，为合成结构多样的分子打开了大门。

为了揭示反应机制，该团队进行了量子化学计算，结果表明卡宾并不直接在C5反应。相反，它首先在C4位置形成一个键，产生一个应变的三元环。然后，这个中间体重排，将新键转移到C5位置。铜催化剂通过稳定中间体和降低重排的能量壁垒，在该途径中发挥关键作用。

这种铜催化策略为在C5位置修饰吲哚提供了一种可靠且经济高效的方法，产生与生物活性吲哚基剂非常相似的化合物。Harada博士强调了该方法在药物发现方面的潜力，他表示："尽管它可能不会立即引起重大转变，但它可能促进药物发现的稳定进展，带来虽小但有益的长期影响。"

该团队正在继续研究，探索其他金属-卡宾反应，以开发更具选择性和高效性的策略，用于构建可能有一天有助于治疗特定疾病的吲哚基分子。