研究人员在实验室中构建了一个逼真的人类微型脊髓，并利用其模拟创伤性损伤。该模型重现了真实脊髓损伤中的关键病理特征，包括炎症反应和疤痕形成。在接受快速移动的“跳舞分子”治疗后，神经纤维重新开始生长，疤痕组织也出现缩小。这一结果表明，该疗法有望最终帮助修复脊髓损伤。
在这项新研究中，研究团队利用人类脊髓类器官——由干细胞衍生的微型器官——来重现不同形式的脊髓创伤，并评估一种有前景的再生疗法。
研究人员首次证明，这些人类脊髓类器官能够忠实地再现脊髓损伤的主要生物学后果。该模型展示了细胞死亡、炎症以及胶质瘢痕的形成，胶质瘢痕是一种厚厚的瘢痕组织堆积物，会形成物理和化学屏障，阻碍神经修复。
当受损的类器官接受"跳舞分子"疗法（在之前的动物研究中，该疗法恢复了运动能力并修复了组织）治疗后，效果显著。受损组织产生了大量的神经突生长，这意味着使神经元能够进行通信的长延伸物开始再次生长。瘢痕样组织大大减少。这些发现为以下观点提供了支持：这种最近获得美国食品药品监督管理局（FDA）孤儿药资格认定的疗法，可以改善脊髓损伤患者的恢复情况。
该研究于2月11日发表在《自然·生物医学工程》期刊上。
"类器官最令人兴奋的方面之一是，我们可以利用它们在人体组织中测试新疗法，"西北大学的萨缪尔·I·斯塔普说，他是该研究的资深作者和"跳舞分子"的发明者。"除了临床试验，这是实现这一目标的唯一途径。我们决定在人类脊髓类器官中开发两种不同的损伤模型，并测试我们的疗法，看看结果是否与我们之前在动物模型中看到的相似。应用我们的疗法后，胶质瘢痕显著消退，几乎检测不到，我们还看到了神经突的生长，类似于我们在动物身上看到的轴突再生。这验证了我们的疗法在人类身上有效的可能性很大。"
斯塔普是再生材料科学领域的领导者，并担任西北大学材料科学与工程、化学、医学和生物医学工程系的董事会教授。他在麦考密克工程学院、温伯格文理学院和范伯格医学院均有任职，并指导再生纳米医学中心（CRN）。该论文的第一作者是高田望，他是范伯格医学院医学研究助理教授，也是CRN的成员。
为什么人类类器官很重要
类器官是在实验室中由诱导多能干细胞培养而成的。尽管它们是完整器官的简化版本，但在结构、细胞多样性和功能上与真实组织非常相似。因此，类器官是研究疾病、测试治疗方法以及探索器官发育过程的强大工具。与动物实验或人体临床试验相比，它们还能让研究人员进展更快、成本更低。
虽然其他团队已经制造出用于基础生物学研究的脊髓类器官，但该模型代表了损伤研究的重大进展。这些类器官的尺寸达几毫米宽，并且足够成熟，能够维持和模拟创伤性损伤。
在几个月的时间里，该团队引导干细胞形成包含神经元和星形胶质细胞的复杂脊髓组织。他们还成为首个将小胶质细胞——中枢神经系统中发现的免疫细胞——纳入其中的团队，以更好地复制脊髓损伤后的炎症反应。
"这有点像一种伪器官，"斯塔普说。"我们是首个将小胶质细胞引入人类脊髓类器官的团队，所以这是一个巨大的成就。这意味着我们的类器官包含了常驻免疫系统响应损伤而产生的所有化学物质。这使其成为更真实、更准确的脊髓损伤模型。"
什么是跳舞分子
一旦脊髓类器官完全发育成熟，研究人员便将注意力转向测试损伤和治疗。"跳舞分子"疗法首次提出于2021年，它利用受控的分子运动来修复组织，并有可能逆转创伤性脊髓损伤后的瘫痪。它属于更广泛的超分子治疗肽（STP）类别，这类疗法依赖于由10万或更多分子组成的大组装体来激活细胞受体并刺激身体的自然修复信号。（超分子疗法的概念也用于目前用于减肥和糖尿病的GLP-1药物中，这是斯塔普实验室近15年前研究的一个领域。）
该疗法以液体注射方式给药，能迅速形成类似于脊髓细胞外基质的纳米纤维网络。通过调整分子在此结构内运动的动态程度，研究人员提高了它们与不断移动的细胞受体有效相互作用的效率。
"考虑到细胞本身及其受体在不断运动，你可以想象，移动更快的分子会更频繁地遇到这些受体，"斯塔普在2021年说。"如果分子反应迟钝，不那么'善于社交'，它们可能永远无法与细胞接触。"
在之前的动物实验中，严重损伤后24小时单次注射即可使小鼠在四周内恢复行走能力。分子运动速度更快的配方比运动速度慢的效果更好，这表明增加的运动增强了生物活性和细胞信号传导。
模拟脊髓创伤
为了测试该疗法，研究人员在类器官中创建了两种常见的脊髓损伤类型。一些类器官被手术刀切割，以模拟类似于外科伤口的撕裂伤。另一些则受到压缩性挫伤，类似于严重车祸或跌倒造成的创伤。
两种类型的损伤都导致了细胞死亡和胶质瘢痕的形成——就像真实脊髓损伤中发生的一样。
"我们可以区分正常组织中的星形胶质细胞和胶质瘢痕中的星形胶质细胞，后者大且非常致密，"斯塔普说。"我们还检测到了硫酸软骨素蛋白聚糖的产生，这是神经系统中响应损伤和疾病而产生的分子。"
经过"跳舞分子"处理后，凝胶化的纳米纤维支架减少了炎症，缩小了胶质瘢痕，刺激了神经突延伸，并促进了神经元以有序模式生长。
神经突包括轴突，轴突在脊髓损伤中常被切断。当轴突被切断时，神经元之间的通讯中断，导致损伤部位以下瘫痪和感觉丧失。促进神经突再生可以重新连接这些通路，帮助恢复功能。
分子运动的作用
斯塔普将疗法的有效性归功于超分子运动，即分子快速运动甚至短暂地从纳米纤维网络脱离的能力。对健康类器官的实验证实了这一观点。
"在我们开发损伤模型之前，我们就在健康的类器官上测试了这种疗法，"他说。"'跳舞分子'在类器官表面催生了所有这些长神经突，但是，当我们使用运动较少或没有运动的分子时，我们什么也没看到。这种差异非常明显。"
展望未来，该团队计划设计更先进的类器官来完善他们的模型。他们还打算开发能够复制慢性、长期损伤的版本，这类损伤通常涉及更厚、更持久的瘢痕组织。斯塔普说，随着进一步发展，这些微型脊髓可以通过使用患者自身的干细胞生成可植入组织，降低免疫排斥的风险，从而为个性化医疗做出贡献。
这项名为"人类脊髓类器官中的损伤与治疗"的研究得到了西北大学再生纳米医学中心以及约翰·波托奇纳克家族为脊髓损伤研究提供的捐赠支持。